אנמיה – על ההתנהלות במקרים של אנמיה על רקע חסר בברזל, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

גורמי סיכון ליצירת חסר ברזל:
אנמיה מחסר ברזל יכול לנבוע הן בתרחישים
פיזיולוגיים, אך יותר מכך כצפוי במצבים פתולוגיים. הספיגה המרבית של ברזל מהמזון
נמוכה מהדרישה לברזל של הגוף, מה שמהווה איום תמידי לחסר זה.
בתינוקות ובילדים עד גיל 15 שנה, צמיחה מהירה של הגוף מדלדלת את מאגרי הברזל
המצטברים במהלך העוּבּרוּת, מה שעלול לגרום לחסר קיצוני בברזל (Pizarro וחב' ב-Journal of Pediatrics משנת 1991).
נערות בגיל ההתבגרות מצויות במיוחד בסכנת אנמיה מחסר ברזל, בשל אובדן ברזל בדם
הווסתי (Harvey וחב' ב-British Journal of Nutrition משנת 2005).
בתקופת הריונות, דרישת הגוף לברזל גדלה פי-3 בשל צרכי השגשוג של העובר והשלייה (Cantor וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2015).
נטילה יומיומית של תוספי ברזל לקראת הלידה ואחריה מפחיתה משמעותית את הסכנה לאנמיה
על רקע חסר בברזל. לעומת זאת, הנקה פחות צפויה לגרום לחסר ברזל, שכן ריכוז ברזל
בחלב האם הוא רק 0.2-0.8 מיליגרם לליטר (Shashiraj וחב' ב-European Journal of Clinical Nutrition משנת 2006), מה גם
שבמרבית הנשים בתקופת ההנקה יש היעדר ווסת.
גם אלה התורמים דם באופן סדיר עלולים ללקות באנמיה מחסר ברזל (Mozaheb וחב' ב-Transfusion & Medical Hemotherapy משנת 2011).  

באשר למזון, לא נראה שרמות פריטין בדם שונות בין צורכי בשר לבין
צמחונים.
כמה מרכיבים במזון משפיעים ישירות על הזמינוּת של ברזל: לדוגמה, פיטאטים (phytates) המצויים בדגנים ובירקות, פּוֹלי-פֶנוֹלים
(המצויים בירקות, בפירות, במספר דגנים וקטניות, בתה, קפה ויין), פלבונואידים,
אוקסלאט, סידן וכן חלבונים מעכבים ספיגת ברזל במעי. לעומת זאת, ויטמין C מעודד את ספיגתו.

בתחום התרחישים הפתולוגיים העלולים לגרום לאנמיה על רקע חסר ברזל,
ניתן לציין בעיקר מצבי איבוד דם אחדים: איבוד דם ממערכת העיכול כתוצאה ממחלות
דלקתיות של המעי, וכן בקרצינומה של המעי הגס והקיבה, כיבים, אנגיו-דיספלזיה (מחלה
המתאפיינת בנגעים הנמצאים בדרך כלל לאורך מערכת העיכול, בעיקר במערכת העיכול
התחתונה מצד ימין, נגעים הנגרמים מהתפתחות לא תקינה של כלי דם עורקיים או ורידיים
ברירית של מערכת העיכול.
כך נוצרים ברירית מערכת העיכול כלי דם רחבים יותר מהרגיל, עם נטייה לדמם בקלות
יותר מאשר כלי דם רגילים). כמו כן טפילי-מעי עלולים לגרום לדימומי מעיים (Goddard וחב' ב-Gut משנת 2011). במדינות מתפתחות, טפילי מעי
כגון תולעי-שוֹט הזעירות (whipworm)
המוכרות כ-trichuris, ותולעי קרס (hookworm) כגון Necator americanus הן הסיבה לכשליש ממקרי אנמיה מחסר ברזל (Jonker וחב' ב-PLos Negligible Tropical Diseases משנת 2012).
אמנם, טיפול בתכשירים נגד תולעים שניתן אחת ל-3 חודשים לילדים בזנזיבר הפחית אצלם
את האנמיה מחסר ברזל בשיעור של 59% (על פי Stoltzfus וחב' ב-Journal of Nutrition  משנת 2004). המודיאליזה ותרופות בנוסח אספירין
שעלולות לגרום לדמם מיצירת כיבים הם סיבות נוספות.

איבוד דם בתרחישים גינקולוגיים היא הסיבה השנייה במעלה לאנמיה מחסר
ברזל (Wang וחב' ב-Haemophilia משנת 2013). איבוד דם בפרוצדורות כירורגיות
ללא מתן מנות דם הם סיבה משמעותית נוספת לאנמיה מחסר ברזל.
סיבות נוספות לאיבוד דם כגון הפרשתו בשתן (המאטוריה), ואף דימום מסיבי וכרוני
מהאף, או שיעול דמי עלולים לתרום חלקם.
ברור מאליו שמחלות מעי כרוניות הבאות לביטוי בספיגה לקויה כרוכות גם בספיגה לקויה
של ברזל. בין התרחישים השכיחים של ספיגה לקויה ניתן להזכיר את מחלת צליאק (Caruso וחב' ב-Annals in Medicine משנת 2014), כריתת קיבה או ניתוח מעקף לקיבה
(Gudzune וחב' ב-Obesity Surgery משנת 2013), והידבקות בחיידק הליקובקטר
פילורי  (Muhsen וחב' ב-Helicobacter משנת 2008).

סיבות פחות שכיחות לספיגה לקויה הם כריתה משמעותית של חלקי מעי, צמיחה
מוגזמת של אוכלוסיית חיידקי המעי, וגסטריטיס אטרופית הנוצרת כתוצאה מהרס של התאים
האנדוקריניים, ביניהם התאים המפרישים גסטרין, ובכך נגרמת ירידה
בהפרשת חומצת הקיבה. כל אחד משלושת הגורמים הללו תורם לפחות מ-1% של מקרי אנמיה
מחסר ברזל.
תרחיש לא שכיח נוסף הוא Pica
שהוא מפגע כפייתי המאופיין על ידי תיאבון לאכילת חומרים לא תזונתיים כמו נייר,
גבס, עפר קרקע, דשא או חול שעלולים להפריע לספיגת ברזל. בדומה גם תופעה של פגופגיה
(השתוקקות לאכילת קרח) היא בעלת השפעות דומות.

תרופות רבות גם כן כרוכות באנמיה מחסר ברזל, או על ידי הגברת איבוד דם
(כמו תכשירים נוגדי-דלקת לא סטרואידליים ממשפחת האספירין), או על ידי הפרעה לספיגת
ברזל כגון מעכבי משאבת מימן (PPIs)
ואנטגוניסטים של הקולטן H2).
אנמיה מחסר ברזל מדווחת לעתים קרובות במפגעים כרוניים כולל מחלות דלקתיות של המעי
(IBD) על פי Bager וחב' ב-Scandinavian Journal of Gastroenterology משנת 2011, באי-ספיקת לב
כרונית (Enjuanes וחב' ב-International Journal of Cardiology משנת 2014), במחלת כליות
כרונית (Fishbane וחב' ב-Clinical Journal of American Society of
Nephrology
משנת 2009), במחלות ממאירות (Gilreath
וחב' ב-American
Journal of Hematology
משנת 2014), בדלקת מפרקים שגרונית (Masson
ב-Bone Joint &
Spine
משנת 2011), והשמנת-יתר (Aigner
וחב' ב-Nutrients משנת 2014).

אנמיה מחסר ברזל עלולה להתרחש לעתים נדירות כתוצאה מליקויים גנטיים
מולדים, כתוצאה ממוטציות בגנים המפקחים על ספיגת ברזל בתריסריון, על ההומאוסטזיס
הסיסטמי של ברזל, או על ספיגת ברזל על ידי תאים אריתרואידיים צעירים וניצולו.
מפגע נדיר הגורם לאנמיה מיקרוציטית (בה כדוריות הדם האדומות קטנות בנפחן) הידוע כ-iron refractory iron deficiency anemia, אינו מגיב לטיפול פומי
בברזל, והוא נובע ממוטציה בגן TMPRSS6,
המקודד לחלבון matriptase-2, שהוא חלבון המפחית את
יצירת hepcidin. מוטציה זו גורמת אם כן
להגדלת ריכוזי hepcidin, מה שמביא להפחת ריכוז
ברגל בגוף (De Falco וחב' ב-Hematologica משנת 2013). במפגע זה מתן ברזל בעירוי מביא
רק לתיקון חלקי של המצב.

מחקרים לאבחון המפגע:
האבחון של אנמיה מחסר ברזל נעשה לאחר אישור
של רמות המוגלובין נמוכות כחלק מפרופיל ספירת-דם כללית (CBC).
גבר בוגר מוגדר כאנמי אם רמת ההמוגלובין שלו נמוכה מ-13 גרם/ד"ל, ואילו אישה
בוגרת מוגדרת כאנמית אם רמת המוגלובין שלה נמוכה מ-12 גרם/ד"ל. בהיריון סף
הנורמה התחתון הוא 11 גרם/ד"ל. מדדים רלוונטיים לאנמיה מחסר ברזל הם נפח
מופחת של תאי דם אדומים או מיקרוציטוזיס. במקרים אלה מומלץ לבצע אלקטרופורזה
באנשים מרקע אתני מסוים כמו אלה מארצות הים התיכון, והמזרח הקרוב, מרכז אסיה הודו,
דרום סין, ומזרח אסיה כדי לשלול אפשרות של מפגעי המוגלובין כמו תלסמיה או אנמיה
חרמשית.

בהעדר מחלה דלקתית, מדידת רמת פריטין בנסיוב היא המבדק המעבדתי הספציפי
ביותר הנמצא במתאם עם מאגרי הברזל בגוף.
חסר ברזל מאובחן כאשר רמת פריטין הנמדדת נמוכה מ-15 מיקרוגרם/ליטר בנבדקים מעל גיל
5 שנים.
סקירה סיסטמתית של Guyatt וחב' שהופיעה ב-Journal of General Internal Medicine משנת 1992, נמצא שמדידת
פריטין היא הבדיקה היעילה ביותר לגלוי חסר ברזל.
חוקרים אחרים טוענים לעומת זאת, שהעלאת רף הנורמה התחתון של פריטין ל-30
מיקרוגרם/ליטר עשויה לשפר את הרגישות האבחונית של הבדיקה מ-25% ל-92%, בהשוואה לרף
נורמה תחתון של פריטין שנקבע כ-12 מיקרוגרם/ליטר (Mast וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 1998). הספציפיות של הבדיקה לא השתנתה
עם השינוי האמור בסף הנורמה התחתון והיא נותרה 98%.

רמות פריטין עולות באופן בלתי תלוי לסטאטוס הברזל במפגעים דלקתיים
חריפים או כרוניים, במחלות ממאירות ובמחלת כבד, מה שמגביל באופן חמור את הדיוק
האבחוני של מדידת פריטין.
במצבים אלה, נבדק עם רמות פריטין של 50 מיקרוגרם/ליטר או למעלה מזה, יכול בהחלט
להיות עם חסר ברזל.
במחלת כליות כרונית, הוצע לפריטין סף נורמה תחתון של 100 מיקרוגרם/ליטר (Locatelli וחב' ב-Nephrology Dialysis & Transplantation משנת 2004), ולגבי חולים
העוברים דיאליזה אף הוצע סף נורמה תחתון לפריטין של 200 מיקרוגרם/ליטר (Thomas וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2013). בדיקות
נוספות שעשויות לסייע במפגעים האחרונים, הן מדידת רמות ברזל וטרנספרין בנסיוב.

במקרים של חסר ברזל, רמת ברזל בנסיוב נמוכה ואילו מדידת TIBC  או total iron-binding capacity נמצאת מוגברת, מה שמביא
להפחתה ניכרת בדרגת הרוויון של טרנספרין (דהיינו היחס בין רמת ברזל בנסיוב ל-TIBC).
סף של 16% בדרך כלל משמש בסריקות של חסר ברזל באוכלוסייה, אם כי במצבי דלקת סף זה
מועלה ל-20%. מדד נוסף המשמש להערכת חסר ברזל הוא sTfR או soluble transferrin receptors, המופיעים בנסיוב לאחר
בקיעה פרוטאוליטית של קולטני טרנספרין הקשורים לממברנת תאים.
תהליך זה מרמז על חסר רקמתי של ברזל, ומצביע על כמות הברזל הזמין לתהליכי
אריתרופויאזיס.
במקרים של חסר ברזל, גדלה הסינתזה של הקולטנים לטרנספרין, מה שגורם לעליה ב-sTfR. יתרון של ממש במדידת sTfR בהשוואה למדידות אחרות בהקשר זה, הוא בכך
שריכוזי sTfR אינם מושפעים על ידי מצבי
דלקת. הריכוזים של sTfR יכולים להיות מוגברים
בנבדקים המקרים של מפגעים הכרוכים באריתרופויאזיס מוגבר, כמו באנמיה המוליטית או
בלויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL),
או באלה המטופלים עם אריתרופויאטין רקומביננטי.
מגבלה נוספת היא היעדר ערכים של ספי נורמה גלובאליים, לכן נוטים להשתמש בהמלצות
הבריטיות שסוכמו על ידי Thomas וחב' כמוזכר למעלה.

בשנת 2012 התפרסמה ב-American Journal of Clinical Pathology  מטה-אנליזה של Infusino וחב', בה הם סקרו 10 מחקרים על הדיוק במדד
ה-sTfR, מהם השתמע שיש למדד זה
רגישות של 86% וספציפיות של 75%.
בשגרת המעבדה הקלינית מדידת sTfR
אינה נחוצה לאבחון אנמיה מחסר ברזל.
היחס בין קולטנים אלה ללוגריתם של רמת פריטין בנסיוב (מה שמוגדר כ-sTfR-ferritin index) יכול להבחין במצב של מחלה כרונית טוב יותר
מאשר כל אחת מהבדיקות המתבצעות בנפרד (Cooke
וחב' ב-Blood משנת 2013).
מדידת sTfR נמצאת במתאם ישיר עם חסר
רקמתי של ברזל. כאשרsTfR-ferritin
index  נמוך, האנמיה נגרמת כנראה ממחלה כרונית. כאשר index זה גבוה, חסר ברזל היא כנראה הסיבה העיקרית
לאנמיה (Punnonen וחב' ב-Blood משנת 1997). כאשר היחס בין sTfR ל-ferrritin גבוה מ-2-3 הדבר יכול להעיד על אנמיה מחסר
ברזל (Malope וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2001).

שאיבת תאים ממח העצם נחשבת עדיין כמדד הזהב לאבחון חסר ברזל, בכך שאין
כאן השפעה של דלקת, ויש לבדיקה דרגת ספציפיות גבוהה. יחד עם זאת זו בדיקה חודרנית,
שאינה נוחה לנבדק, יקרה, ומושפעת על ידי טיפול באריתרופויאטין רקומביננטי. לכן
שאיבת מח עצם נותרה למקרים מאוד ספציפיים כאשר טכניקות אחרות מניבות תוצאות
שליליות או סותרות.

כאשר יש חסר ברזל, הטרנספורט של אבץ במעי גובר, כך שתוצאה מוגברת של Zn protoporphyrin בכדוריות הדם האדומות (מעל 80
מיקרוגרם/ד"ל) כרוכה בחסר ברזל. היחס בין Zn protoporphyrin לבין ריכזו haem מספק מידע דומה (Labbé ב-Clinical Biochemistry משנת 2004).
בהשוואה לשאיבת תאים ממח העצם, לבדיקת Zn protoporphyrin יש רגישות של 77.8% וספציפיות של 69.8%.
מפגעים פרט לחסר ברזל יכולים להביא לריכוזי Zn protoporphyrin כמו דלקת, הרעלת עופרת, אנמיה המוליטית,
רמות בילירובין גבוהות והמודיאליזה.       

מדידה של היחס של כדוריות דם היפּוכרומיות  (בעלות צבע חיוור) לבין כלל כדוריות הדם, הוא
הסמן הרגיש ביותר לחסר ברזל בנבדקים עם מחלת כליות כרונית, כאשר 6% הוא ערך הסף (Tessitore וחב' ב-Nephrology Dialysis & Transplantation משנת  2001). אך המגבלה היא שצריך לקבל דגימת דם
טרייה לבדיקה זו,  ואנלייזרים אוטומטיים
אינם נמצאים ברשות במעבדות רבות.
תכולת המוגלובין ברטיקולוציטים היא סימן מוקדם מאוד של סטאטוס ברזל, והיא מצביעה
על ברזל זמין לאריתרופויאזיס במהלך 3-4 ימים לפני המדידה (Brugnara וחב' ב-Clinical Laboratory Hematology משנת 2006). רמת
המוגלובין ברטיקולוציט של פחות מ-27.2 פיקוגרם היא אבחונית. אך הנגישות לבדיקה זו
נמוכה ביותר, ותוצאות נורמאליות שגויות עלולות להתקבל בנבדקים עם נפח תאים מוגדל
או בתלסמיה (Cook ב-Best Practice in Research & Clinical Hematology משנת 2005).
לאחרונה חברות מכשור דיאגנוסטי כגון Siemens,
Sysmex ו-Beckman-Coulter מכניסות את בדיקת המוגלובין ברטיקולוציטים
למכשירים ייעודיים.

נמשיך ונדון בנושא אנמיה מחסר ברזל במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.