אנמיה בקשישים היא בהחלט תופעה שכיחה, כיצד ניתן לאבחן במועד ולהקל על התופעה? חלק ב`

על אנמיה בקשישים, וכיצד ניתן לאבחן במועד ולהקל על התופעה?

חלק ב'   לחץ כאן לחלק א'

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סיבות נוספות לאנמיה בקשישים: מחקר NHANES III שהתייחסנו אליו בפרק א' של מאמר זה, מצא שב-20% לערך מבין מקרי האנמיה בין קשישים, מדובר במה שקרוי ה"אנמיה של דלקת כרונית" או כפי שיש המכנים אותה "האנמיה של מחלה כרונית" ונקדיש לה כאן פינה.

אנמיה זו בדרך כלל מתונה באופייה, והיא כרוכה במצבים של דלקת כרונית או ממאירויות.

האנמיה מתפתחת לאחר חודש או חודשיים של מחלה פעילה, והיא בדרך כלל נורמוציטית (כדוריות אדומות בקוטר תקין) אך לעתים היא עלולה להופיע כאנמיה מיקרוציטית (כדוריות דם אדומות קטנות מהמקובל).

סוג זה של אנמיה בדרך כלל אינו מגיב לטיפול בתכשירי ברזל, כיוון שהברזל הניתן אינו מסוגל להגיע למוח העצם. הפתולוגיה של "אנמיה של מחלה כרונית" קשורה בפגם המונע יצירה מואצת של אריתרוציטים חדשים במוח העצם בתגובה לתמס של אריתרוציטים קיימים, ושחרור המוגלובין לפלסמה (מה שידוע כהמוליזה). כשל זה עלול להתפתח על ידי כך שמקרופאגים ונויטרופילים שמספרם גדל כידוע במצבי דלקת, משחררים חומרים הידועים כ-LEM או leukocyte endogenous mediators, הגורמים לירידה חריפה ברמת הברזל בפלזמה, ובמקביל לעליית רמת הברזל בטחול ובכבד.

בכך נגרמת הפרעה למחזור המטבולי של ברזל בגוף. יתכן שאותם מרכיבים המוגדרים כ-LEM  מורכבים בין השאר גם מ-lactoferrin, חלבון-קושר-ברזל, הנמצא בדרך כלל בתאים נויטרופילים ובהפרשות גוף.

החלבון lactoferrin דומה במידה מסוימת לחלבון transferrin הנושא על פניו 2 מולקולות ברזל בדם, ומוביל את הברזל למוח העצם כדי לסייע ביצירת המוגלובין המכיל ברזל.

ההבדל המהותי בין שני חלבונים אלה, הוא שיכולת הקישור של ברזל ל-lactoferrin גדולה פי-260 מזו של transferrin, ולכן כאשר רמת lactoferrin בפלזמה גדלה כאשר גדל מספרם של נויטרופילים בדם, מתחרה חלבון זה עם transferrin על אותן מולקולות ברזל זמינות, וב"תחרות" זו זוכה כמובן lactoferrin.

התוצאה היא שבמקום שברזל יגיע למוח העצם ליצירת תאי דם אדומים, הוא נודד ונבלע על ידי מקרופאגים. באופן תקין ובבריאות מלאה, החלבון lactoferrin המופרש בהפרשות של ריריות (מוקוזה), מונע עודף ברזל בגוף בכך שהוא קושר ומונע ספיגת הברזל במעי. הנוכחות המוגברת שלlactoferrin  בפלזמה היא אם כך כתוצאה מריבוי נויטרופילים בדם במצבי דלקת כרונית, הידבקות בחיידקים, או בממאירויות שונות.

במצבי סרטן יש כנראה גורם המזרז הרס ותמס של כדוריות דם אדומות. החוקרים הציעו 4 אפשרויות להסבר התופעה:

1. חומרים הגורמים להמוליזה (hemolipins) משתחררים מהגידול הסרטני;

2. האריתרוציטים נהרסים על ידי שהם חודרים לגידול הסרטני;

3. הגידול הסרטני מעודד את מערכת החיסון לייצר נוגדנים כנגד אנטיגנים על פני כדוריות הדם האדומות;

4. האריתרוציטים נהרסים על ידי תאים מקרופאגים המשופעלים על ידי התהליך הסרטני.

בשעת התחלת תהליך של הידבקות בחיידק, או נגיף או טפיל כלשהו, רמת הברזל בדם דועכת במהירות כיוון שברזל עובר לכבד לשם אגירה. תהליך זה מסייע להילחם בפלישת הגורם הזר, על ידי שלילת ברזל מאותו מיקרואורגניזם פולש, הזקוק לברזל לחילוף החומרים שלו. אך באותו תהליך הגוף עלול כמובן לא להיות מסוגל לייצר המוגלובין חדש, ומכאן האנמיה של התהליך הדלקתי.

סוג זה של אנמיה משקף את התגובה הפיסיולוגית הנורמאלית להידבקות, ואנמיה מסוג זה אינה מגיבה לטיפול בברזל, בחומצה פולית או בוויטמין B12. יתרה מכך, טיפול משלים ברמות גבוהות של ברזל, עלול אף להחמיר את תהליך הדלקת כיוון שהיצורים המיקרוסקופיים הפולשים עלולים לקבל תנופה מעצם העשרת הגוף בברזל. ללא כל מתן ברזל, הכבד בסופו של דבר יחזיר את הברזל לדם בעת שההידבקות שוככת.    

 אבחון וטיפול של אנמיה בקשישים: כשמאבחנים מצב של אנמיה באדם קשיש, רבים מעקרונות הטיפול זהים לאלה המקובלים באנשים צעירים יותר. בשלב הראשון, משתמשים במדידת נפח הכדורית האדומה MCV או mean corpuscular volume, כמדד חיוני להערכת מצב של אנמיה.

יחד עם זאת צריך לקחת בחשבון מפגעים העלולים להתרחש בעת ובעונה אחת, שיש להם השפעות מנוגדות על ה-MCV: לדוגמה, חסר ברזל גורם אנמיה מיקרוציטית בה נפח הכדורית האדומה קטן, ולעומת זאת צריכה מוגזמת של אלכוהול גורם ל-MCV גבוה. יחד עם זאת. יכול להיות מצב בו אנמיה כתוצאה מחסר ברזל תיתן בבדיקות המעבדה MCV תקין, ואז מומלץ למדוד רמת פריטין בדם.

כמו כן יש לשלול אפשרות של דימום סמוי במערכת העיכול, המהווה עדיין סיבה עיקרית לאנמיה בקשישים.

חסר של ברזל מסיבות של תזונה לקויה יחסית נדיר במדינות המערב, ולכן ראיות על חסר ברזל כאשר מדידת פריטין בדם נותנת תוצאה הנמוכה מ-20 מיקרוגרם לליטר, מחייבת ביצוע של הערכה אנטומית של מערכת העיכול. רמות גבוהות יותר של פריטין, עדיין יכולות להתקבל כאשר יש חסר ברזל, במיוחד אם מתקיים מצב דלקתי. במטופלים עם ממצאים תקינים בהערכה ראשונית של מערכת העיכול, יש לשקול הערכה נוספת של מערכת העיכול אם רמת הברזל ממשיכה להיות נמוכה למרות טיפול בתכשירי ברזל. כמו כן, כאשר מתקבלת תוצאה של MCV מוגבר, ממצא זה מחייב מדידה של רמות הומוציסטאין ושל ויטמין B12, כדי להעריך אפשרות של חסר ויטמיןB12  וחסר של חומצה פולית. כאשר מתקבלת תוצאה גבולית של רמת ויטמין B12, מומלץ לבצע מדידה של רמת חומצה מתיל מלונית (MMA או methyl malonic acid), שהוא מטבוליט, שרמתו בדם או בשתן עולה כאשר מדובר בחסר אמיתי של ויטמין B12.

לעתים מתלבט רופא המשפחה, או במקרה שלפנינו הרופא הגריאטר, האם להפנות קשיש עם אנמיה מתונה לרופא המטולוג לברור מתקדם הכולל בחינת מוח עצם וביופסיה עם אנליזה ציטוגנטית. אחד השיקולים המרכזיים בפניהם עומד הרופא המטפל, הוא בהערכה כוללת של המצב הקליני של הקשיש, והשאלה האם הממצאים העשויים לעלות בבחינת מוח העצם, ישפיעו על המלך הטיפול הנוכחי, כמו גם גילו וחוסנו של הקשיש לגביו שוקלים פרוצדורה מחמירה זו. אם נשללו סיבות שכיחות אחרות לאנמיה, כאשר מתבצעת שאיבת מוח עצם, אחד הממצאים היותר שכיחים הוא MDS. הדרך היחידה לרפא תסמונת מיאלודיספלסטית היא על ידי השתלה אלוגנאית (allogeneic) מבן משפחה של תאי אב (stem cells), שזו משימה קשה בכל גיל ואף מסוכנת לביצוע בקשישים. יתרה מכך, שלושת התרופות המאושרת על ידי ה-FDA לטיפול ב-MDS, lenaliodomide וכן azacitidine ו-decitabine, גורמות לתופעות לוואי כמו נויטרופּניה (חסר של נויטרופילים המהווים בדם תקין 50-70% מכלל כדוריות הדם הלבנות), וכן לתרומבוציטופניה (חסר של טסיות דם), מה שגרם בקשישים להיחשפות רבה יותר למצבי דלקת וכן לדימומים פנימיים או כאלה מתחת לעור (המאטומות), ועל כל פנים אינם משפרים את ההישרדות. יצוין ש-MDS אינה האפשרות האבחונית היחידה לאנמיה בלתי מוסברת, וגם מקרים של multiple myeloma יכולים לתת תמונה של אנמיה מתונה.

כאמור, נכון להיום אין הנחיות קליניות גורפות כיצד יש לנהוג בקשישים עם אנמיה מתונה, או אפילו האם יש לטפל באנמיה מתונה מבלי לתקן את האטיולוגיה הגורמת אותה. אלה עם חסר תזונתי (הבא לביטוי בחסר ברזל, חסר B12 או חסר חומצה פולית), או אלה עם אנמיה חמורה בגלל כשל חמור של הכליות או דלקת, אמורים כמובן לקבל השלמה של מרכיב התזונה החסר, או להיות מטופלים עם אריתרופויאטין (EPO).

 אך כמו שמקובל ברפואה, אין תרופות פלא, ואותו כלל נכון גם לגבי אותן תרופות מודרניות מעודדות-אריתרופויאזיס ממשפחת ה-ESA. אמנם יעילותן בהעלאת רמת המוגלובין בקשישים מוכחת, יחד עם זאת שימוש רחב בתרופות אלה בקשישים עם אנמיה מתונה לא מומלץ באופן גורף, לפני שיתקבלו תוצאות של ניסויים פרוספקטיביים, הן בגין מחירן הגבוה, ויותר מכך לגבי סוגיות בטיחותיות שהתעוררו.

מאז שנת 2003 בחמישה ניסויים בחולים אונקולוגיים המקבלים כימותרפיה ובהתאם רמות ההמוגלובין שלהם היו נמוכות, ניתן טיפול ב-ESA, שהופסק בגלל תופעות שליליות בהשוואה לפלצבו. ניסוי עם למעלה מ-900 חולי סרטן עם אנמיה (ולא כתוצאה מכימותרפיה), טופלו בעזרת darbepoietin, אך הניסוי הופסק כיוון שתרופה זו פגעה בהשרדותם של המטופלים. בניסוי קליני אחר, בו השתתפו 1,432 מטופלים עם אנמיה כתוצאה מכשל כלייתי, אשר טופלו ב-epoietin alfa כדי להגיע ליעד רמת המוגלובין של 13.5 גרם לליטר, התברר שטיפול זה היה בעל תופעות לוואי שליליות ואף לא הביא לשיפור בתפקוד הלב, כל זאת בהשוואה לאלה שטופלו באופן מתון יותר על מנת להשיג רמת המוגלובין של 11.5 גרם לליטר. ב-9 במרס 2007 יצא ה-FDA באזהרה שלא מומלץ לטפל בשתי תרופות ה-ESA האמורות כדי לגרום להעלאת רמת ההמוגלובין ליותר מ-12.0 גרם לליטר. לאור אלה, ההנחיות המקובלות כיום הן שיש לאבחן אנמיה בקשישים ויש לנסות לטפל בגורמים לאנמיה, אך טיפול תרופתי להגברת רמת המוגלובין בקשישים אמור להינתן רק אם מדובר בחולה עם תסמינים חמורים של אנמיה זו, או שרמת ההמוגלובין שלו יורדת מתחת ל-10.0 גרם לליטר.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע