חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

אנו נכנסים לעידן חדש ומבטיח בטיפול באוסטאופורוזיס: מולקולת המפתח Sclerostin, חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בתחילת
שנת 2016 התפרסם ב-
Journal
of Bone & Mineral Research

מאמר תחת הכותרת “משבר בטיפול באוסטאופורוזיס” עליו חתומים
Khosla ו-Shane
מהמכון האנדוקריני ב-
Mayo
Clinic

במינסוטה.
על פי 2 מומחים אלה, במשך למעלה משלושה עשורים נוסו תכשירים רבים כדי לחלץ מיליוני
נשים, אך גם גברים, ממצוקת העצמות הפריכות ושברי עצמות השלד וחוליות עמוד השדרה
שמיררו את חייהם.

אוסטאופורוזיס
נחשבה זמן רב תוצאה בלתי נמנעת של הגיל המתקדם, ובעיקר מוכרת התופעה של שבר צוואר
הירך, כאירוע מכונן ההופך קשיש מתפקד לנכה ומוגבל ואף לעתים קרובות חייב לעזוב את
ביתו ולעבור למסגרת של דיור תומך או אף סיעודי מוגבל לכיסא הגלגלים, תרחיש מקצר
חיים מוכר.
אך חלק משכבת הקשישים של ימים אלה, כבר נהנה מההתקדמות בזיהוי המוקדם ובטיפול
באוסטאופורוזיס שהקל על ההתמודדות של חלק מהם עם מפגע עצמות זה.

מחקרים
אפידמיולוגיים קבעו בבהירות מהם גורמי הסיכון לאיבוד עצם בגיל המתקדם,
וממצאים בחיות ובבני אדם קבעו שחסר באסטרוגנים, מגדר נשי, גיל מתקדם, פעילות
גופנית דלה, מחסור בוויטמין
D, שימוש
ארוך-טווח בתרופות קורטיקוסטרואידיות כמו  דקסמטזון (
dexamethasone), פרדניזון (prednisone), קורטיזון (cortisone) ופרדינזולון (prednisolone), כל אלה גורמים לנזק לרקמת העצם.
גורמי סיכון נוספים של אוסטאופורוזיס הם השתייכות לקבוצות אתניות שונות כגון אנשים
לבנים או אלה שמוצאם מדרום מזרח אסיה, אלה עם היסטוריה משפחתית של מפגע זה, בעלי
מבנה גוף צנום, נשים שהמחזור התחיל אצלן בגיל מבוגר, או אלו שחוו הפסקות
תדירות במחזור החודשי וגיל בלות צעיר, ואנשים עם הפרעות אכילה ותזונה לא נכונה.

ההתקדמות
בהבנת הפתוגנזה של אוסטאופורוזיס, הניעה את הפיתוח של טיפולים הכוללים מתן
אסטרוגנים, 
SERMs או selective estrogen receptor modulators שהיא משפחת תרופות הפועלת
על הקולטנים לאסטרוגנים וכן 
teriparatide (שם
מותג
Forteo) המדמה את הפעילות
של הורמון הפרא-תירואיד, ובכך מגבירה את קצב בניית העצם, טיפול בביפוספונטים דוגמת 
Reclast, טיפול ב- Raloxifene (שם מותג Evista), טיפול בקלציטונין, ובטמוקסיפן.
טיפולים נוספים הם עם תכשירים דוגמת
strontium renelate
הממלא באופן חלקי את התפקיד של סידן, וכן 
denosumab  (שם מותג  שהפועלת למניעת ספיגת
עצם ושברי עצם. תרופה זו היא נוגדן חד-שבטי, נקשרת וחוסמת את פעולת החלבון הליגנדי
RANKL, שנקשר בתאים לקולטן הידוע RANK, שזה משפיע על גורם בגרעין התא הידוע כ- κB, המעודד יצירתם ופעילותם של אוסטאוקלסטים.

כעת אנו
עומדים על סף סדרה חדשה של תרופות חדשות כנגד אוסטאופורוזיס שנקדיש להם בהמשך הסבר
מפורט, ורבים התולים בתרופות אלה ציפיות של ממש.
מדובר ב-
abaloparatide, כמו גם ב-romosozumab ו-odanacatib הנראות כבר באופק. נראה גם שבניגוד
לביפוספונאטים שהחלו את דרכם כתרופה לתחלואה אחרת ורק במקרה נמצא שהם יעילים כנגד
אוסטאופורוזיס בראשית שנות ה-70 (על פי
Russel ב-Bone משנת
2011), התרופות העכשוויות המיוצרות למטרה זו מסונתזות או מיוצרות באופן הגיוני,
ומושכל יותר. 
תרופות חדשות אלו עשויות להפחית משמעותית את שברי השלד, וכן להפחית עד 70% את שברי
חוליות עמוד השדה (
Black ו-Rosen ב-New Engl J Medicine משנת 2016).
אך יחד עם הנימה האופטימית הזו על פיתוח מספר ניכר של תרופות יעילות למניעת שברים,
רבים מהמטופלים הראויים לטיפולים אלה, או שאינם מטופלים כלל בתרופות אלו, או
שמסרבים ליטול את התרופות הניתנות להם.

פרדוקס זה
ידוע כבר זמן מה, אך הוא זכה לחשיפה בולטת במאמר של
Kolata שהתפרסם ב-New York Times תחת הכותרת “בגלל הפחד מתופעות לוואי,
מיליוני אנשים אינם צורכים את התרופות הראויות להם למניעת אוסטאופורוזיס”,
מאמר שהתפרסם ב-16 ביוני ניתן להורדה ב-
http://www.nytimes.com/2016/06/02/health/osteoporosis-drugs-bones.html?_r=0.

מאמר זה
שמשך תשומת לב רבה, היה מבוסס על מאמר של
Jha
וחב’ שהתפרסם בשנת 2015 ב-
Journal of Bone & Mineral Research.
מאמר זה התבסס על נתוני המדיה שנאספו על מידת השימוש בביפוספונטים ועל נתוני שברי
עצם בארה”ב, מהם השתמע שהתעניינות הציבור בתכשיר
alendronate שבאה לביטוי “בגלישות” באתרי מידע
רפואי באינטרנט עלתה באופן תלול בין השנים 2006-10 מיד לאחר הודעות בתקשורת
בשנת 2006 על ממצאים מדאיגים לגבי התפתחות 
osteonecrosis של הלסת כתוצאה משימוש ב-alendronate, הודעות מדאיגות על הופעת פרפור פרוזדורים
משימוש בתכשיר זה שהופיעו ב-2008, והודעות מדאיגות משנת 2010 על שברי ירך בלתי
אופייניים שנגרמו לכאורה משימוש ב-
alendronate.

במקביל
לדאגה שהובעה בתקשורת ובציבור על תופעות לוואי אלו, הצריכה של ביפוספונטים פחתה
בין השנים 2008-12 ביותר מ-50%.
למען ההגינות, יש להדגיש שחלק מהדעיכה בשימוש בביפוספונטים, הייתה תגובה ראויה
למידע הרפואי שציין ששימוש במשפחת תכשירים אלה היא בעלת יעילות נמוכה לגבי מטופלים
הנמצאים בקטגוריה של “סיכון נמוך לשברים”.
כמו כן, מטופלים אחרים חדלו בצדק את הטיפול האמור, כאשר התברר שצריכה של שנים
רבות של ביפוספונאטים, אמנם כן עלולה להגביר מקרים של שברי ירך
בלתי-אופייניים, או של התופעה של אוסטאו-נקרוזיס של הלסת, וכן התווסף המידע שאין
כלל ביטחון לגבי הפירות הממשיים של שימוש ארוך במיוחד בתכשירים אלה. ובכל
זאת, חלק ניכר מהדעיכה בצריכת ביפוספונאטים נובע מכך שרבים מהזקוקים לטיפול תרופתי
נגד אוסטאופורוזיס החליטו על דעת עצמם להפסיקו.

אך הדאגה
מפני המגמה המתוארת כאן זכתה לאישור מנתונים מהשנים 2004-14 שהתפרסמו על ידי הגוף
הידוע כ-
U.S.
commercial health plan
,
שבחן את ההשפעה שהייתה למסרים הפומביים של ה-
FDA על הסיכונים הפוטנציאליים של שימוש
בביפוספונאטים על ידי מטופלים עם שברי צוואר ירך (
Kim וחב’ ב – Mineral Research
 Journal of  Bone &משנת 2016). 
למרות שקיימים חילוקי-דעות בתחום האוסטאופורוזיס, קיימת גם הסכמה גורפת לכך
שמטופלים עם שבר צוואר הירך אמורים להמשיך לקבל טיפול פרמקולוגי כדי למנוע שברים
נוספים, ואמנם התחלת טיפל בביפוספונטים לאחר אירוע של שבר בצוואר הירך נמצאה מפחיתה
את התרחשות שבר שני באתר זה (
Eisman
וחב’ ב-
Journal
of Bone

&
Mineral Research משנת
2012). מחקר זה מצא שלמרות שקיים קונצנזוס בנושא, מתוך 22,598 מטופלים עם שבר
צוואר הירך, הצריכה של ביפוספונאטים צנחה מ-15% בשנת 2004 ל-3% בסוף שנת
2013.

רק בכדי
להדגיש את האבסורד בכך ש-97% מאלה של שבר צוואר הירך הראויים לטיפול
בביפוספונטים אינם מקבלים אותו, כדאי לעשות אנאלוגיה עם האבסורד של חולים
המשתחררים מאשפוז לאחר התקפי-לב, בלי שהם מצוידים ברשימת תרופות כמו סטאטינים
ונוגדי יתר לחץ-דם למניעת אירוע לב שני. ונראה שמה שאינו עולה על הדעת לאחר אירוע
לבבי, היא תמונת המצב “הנורמאלי” באלה המשתחררים מהמחלקה האורתופדית
לאחר שבר בצוואר הירך.

היקף
הבעיה עלול להיות אף גדול יותר כיוון שמחקרם של
Jha וחב’ לא יכול היה להעריך את רמת ההיענות של
מטופלים שכן רוכשים ביפוספונאטים על פי מצוות הרופא, אך לא טורחים לצרוך אותם.
אכן, הנטילה הפומית של תכשירים אלה נמוכה, ומעריכים שפחות מ-40% מהמטופלים שקבלו
מרשמים שלהם, ממשיכים ליטול אותם לאחר שנה אחת (
Modi וחב’ ב-Current Medical  Research Opinion & משנת 2015.

כיצד הגיע
תחום האוסטאופורוזיס לעמדת שפל זו של הימנעות משימוש בתרופות למניעת ה”משבר
בעצמות”? נראה שלתקשורת “חלק באשמה”, בשל הנטייה הראויה לגינוי
לצאת בכותרות צעקניות על תרופות אלה או אחרות, כדוגמת מאמרו של
Alix Spiegel איש רשת הרדיו הלאומית שהופיע באינטרנט בשנת
 2006 תחת הכותרת: “כיצד צמחה
מחלת העצם לממדים שיתאימו עצמם לתרופות מרשם”.
כותרת בהחלט מרושעת של עיתונאי חסר כל השכלה ברפואה, כאשר בהמשך המאמר מאשים
Spiegel את החברה הפרמצבטית Merck
בכך ש”בנתה” את המושג הקליני של חסר עצם (
osteopenia) על מנת להגדיל את המכירות של התכשיר שלהם
 
Fosamax שעלה אז על המדפים. 

בעלי
המאמר בו אנו דנים
Khosla ו-Shane מכים על חטא, שהם כאנדוקרינולוגים
ואורתופדים כאחד, נכשלו בהעברת המסר למטופליהם ולציבור הרחב שהיתרונות בשימוש
בתרופות נגד אוסטאופורוזיס עולים לאין ערוך על הסיכונים שבטיפולים אלה.
לדוגמה, בהתבסס על ניתוח של שלושה ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים של
ביפוספונאטים, בהם טופלו כ-1,000 נשים משך 3 שנים עם תכשירים אלה, נמצא
שהטיפולים ימנעו 100 מקרים של שברי עצם או חולייה (
Black וחב’ ב-New Engl Journal of Medicine משנת 2010). 
חשוב להדגיש לשם השוואה שעל כל 100 שברים שנמנעו, ביפוספונאטים עלולים לגרום
ל-0.02-1.25 מקרים של שבר בלתי אופייני של הירך, כלומר יצטרכו לטפל בביפוספונאטים
ב-800 עד 43,000 מטופלים כדי לגרום למקרה בודד של שבר בלתי אופייני.
האם ניתן בכלל להשוות בין מספר שברי הירך שנמנעו (כאמור 100) לאותו מקרה בודד
של תופעת לוואי בלתי רצויה בקרב אלפי מטופלים?

נראה אם
כן שהחלטתם של מטופלים רבים להימנע מטיפול אנטי-אוסטאופורוטי “ולקחת על עצמם
את הסיכון להופעת שברים”, מבטאת את כישלונם של רופאים לחנך את הציבור בדבר
התוצאות ההרסניות של שברים אלה כתוצאה מאוסטאופורוזיס, באיבוד יכולת התנועה
ובדעיכה קשה באיכות החיים, עד כדי הסתכנות במוות טרם-עת בעיקר במקרים של שברי
צוואר הירך.

כאמור,
באופק הקרוב זורחות מספר תרופות חדשות המעוררות ציפיות גדולות בקרב אנשי הרפואה
שאוסטאופורוזיס מהווה את ציר עיסוקם הקליני.
אך לפני שנדון בתרופות אלו ובמנגנון פעולתן, נזכיר בקצרה שעד שפותחו ואושרו
הביפוספונאטים לשימוש באמצע שנות ה-90, היו רק מעט תכשירים יעילים לטיפול במפגע
עצם זה.
ביפוספונאטים הפכו במהירות לטיפול הסטנדרטי והמשיכו להחזיק במעמד זה עוד כ-15
שנים, אך כאמור הפופולריות של תרופות אלה דעכה בגלל המספר הזעום של שתי תופעות
הלוואי שהוזכרו, והתבקשו באופן דחוף תרופות חלופיות שיתנו מענה למפגע העצם השכיח
ביותר של הגיל המתקדם. 

נמשיך
ונדון בדור התרופות החדש לאוסטאופורוזיס במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים