חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

אנו נכנסים לעידן חדש ומבטיח בטיפול באוסטאופורוזיס: מולקולת המפתח Sclerostin, חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

בחלק א’ של מאמר זה התמקדנו באכזבה הנובעת
מהימנעות הציבור הרחב מטיפולים תרופתיים למניעת אוסטאופורוזיס, מחלה המכה בנו ללא
רחם.
הוסבר שבין הסיבות להתנכרות זו לטיפולים תרופתיים, ניתן למנות את תופעות הלוואי של
טיפולים אלה, ההתמשכות שלהם על פני שנים, ואת התחושה שהטיפולים הקיימים אינם
מביאים את הישועה המצופה.
בדברים שלפנינו נתמקד באחד הממצאים המרתקים ביותר בתחום רפואת העצם בעשור האחרון,
והכוונה לחלבון
sclerostin (להלן סקלרוסטין).

ומעניין ביותר להבין כיצד נולדה ההבנה
שסקלרוסטין הוא חלבון בעל חשיבות עליונה בכך שהוא משבש ופוגע התהליך יצירת העצם על
ידי תאים אוסטאובלסטים. וכמו תגליות וממצאים רבים ברפואה גם “לידתו” של
סקלרוסטין באה באופן לא מכוון, שלא לומר מקרי.
לפני כ-60 שנה, בשנת 1955 פרסם הרופא ההולנדי
van Buchem ממצאים מקוריים על מספר קטן של הולנדים בכפר
דייגים קטן שסבלו ממפגע עצם מולד שהתאפיין על ידי שגשוג-יתר של עצם הלסת, ושל העצם
באזור גבות העיניים.
כ-30 שנה לאחר מכן תואר מפגע נדיר אחר הידוע כ-
sclerosteosis, שאובחן בעיקר בקרב אפריקנרים ממוצא הולנדי
בדרום אפריקה, עם ממצאים דומים לאלה של תסמונת
van Buchem.

חלבון זה מקודד בבני-אדם על ידי הגן SOST (על פי Brunkow וחב’ ב- Am J Hum Genet משנת 2001). 
גן זה ממוקם בכרומוזום 17 בעמדה
q12-q2117
על פי
Van Bezooijen וחב’ ב-BoneKEy-Osteovision משנת 2005.
סקלרוסטין הוא גליקופרוטאין בעל מקטע (
domain) בקצה ה-C טרמינאלי הידוע כ-CTCK או  like cysteine knot
C
terminal

המהווה סידור בלתי רגיל של 6 שיירים של ציסטאין המחוברים ליצירת קונפורמציה
של  “קשר ציסטין”.
סקלרוסטין מכיל 213 חומצות אמינו (
Weidauer
וחב’ ב-
Bicem
Biophys Res Commun

משנת 2009), ומשקלו המולקולארי 22,000 דלטון.
סקלרוסטין מיוצר על ידי תאי העצם- האוסטאוציטים, אותם תאים הנוצרים מאוסטאובלסטים    יוצרי העצם שחדלים להיות פעילים, ויש לו
לסקלרוסטין השפעות אנטי-אנאבוליות על יצירת עצם.

במטופלים עם sclerosteosis השילוב של מסת עצם גבוהה עקב יצירת עצם
מוגברת, ונוכחות של קודונים גורמי פּסֶק מוקדם בגן
SOST, גורמים להשפעה מעכבת של יצירת סקלרוסטין על
תהליך בניית העצם. ואכן הוספה של סקלרוסטין אקסוגני לתרביות תאים אוסטאוגניים עכבה
את שגשוג והתמיינות של אוסטאובלסטים של עכבר ואדם בתרבית תאים (
Winkler וחב’ ב-EMBO J משנת 2003).
בנוסף, הראו שסקלרוסטין מקטין את תוחלת החיים של אוסטאובלסטים, על ידי הגברת תהליך
האפופטוזיס (
Sutherland וחב’ ב-Bone משנת 2004).
בעכברים נמצא שיצירת-יתר של סקלרוסטין גרמה אצלם ל-
osteopenia, כתוצאה מיצירה מופחתת של עצם ללא שינוי
בתהליכי ספיגת עצם. יתרה מכך, אנליזה של עכברי
knockout בהם הושרתה פגיעה בגן SOST, הראתה עליות ניכרות בצפיפות העצם, בצפיפות
המינרלים בעצם (
BMD), בנפח של עצם הבריח,
בקצב יצירת העצם, ובחוזק העצם (
Li
וחב’ ב-
J Bone
Miner Res

משנת 2008).
נתונים אלה תומכים בהשפעה השלילית של סקלרוסטין על יצירת העצם.

כאמור 2 מפגעים אלה בולטים בעיקר בלסת
ובגולגולת, מה שעלול להגביר את הלחץ התוך גולגולתי, לכלוא את עצבי הגולגולת,
ולגרום לעתים לשיתוק עצבי הפנים (
facial palsy),
לאיבוד שמיעה ואף לאיבוד חוש הריח.
אלה המאובחנים עם
sclerosteosis בעלי תסמינים חמורים יותר
מאשר במחלת
van
Buchem
,
והם סובלים לעתים אף מסינדיקטליה (דהיינו אצבעות מחוברות בגפיים). כאשר נעשו
ביופסיות עצם לסובלים משני מפגעים אלה, התברר שיש בהם ראיות ליצירת עצם מוגברת,
ולפעילות מוגברת של אוסטאובלסטים דמויי-קוביה, ומנגד לא נרשמה אצלם פעילות
אוסטאוקלסטית סופגת עצם.

הביטוי השלדי החריג של sclerosteosis ושל מחלת van Buchem הם תוצאה של מה שידוע כ-endosteal hyperostosis או מפגע עצם מולד
המאופיין על ידי שגשוג יתר של עצם הלסת ושל העצם באזור גבות העיניים, שיכול להתפתח
למצב של
osteosclerosis (על פי Benzooijen וחב’ ב-Cytokine Growth Factor Res משנת 2005, ו-Benzooijen וחב’ ב-Principles of bone biology משנת 2008). כאמור הביטוי
של 2 מפגעים אלה בולט בלסת ובגולגולת, מה שעלול להגביר את הלחץ התוך
גולגולתי, לכליאת עצבי הגולגולת, ולגרום לעתים לשיתוק עצבי הפנים (
facial palsy), לאיבוד שמיעה ולעתים לאיבוד חוש הריח. 


אלה המאובחנים עם 
sclerosteosis הם בעלי מאפיינים
פנוטיפיים חמורים יותר מאשר אלה עם מחלת
van Buchem, ואף סובלים לעתים מסינדיקטליה. 

במספר מוגבל של ביופסיות עצם
שבוצעו בפרטים הלוקים במפגעים אלה, יש ראיות ליצירת עצם מוגברת, לפעילות
מוגברת של של אוסטאובלסטים קובואידאליים (דמויי קובייה), ולמסה מוגברת של
אוסטאואידים שעוברים מינרליזציה, ולא נרשמה בהם פעילות אוסטאוקלסטית (
Hill וחב’ ב-Am J Neuroradiol משנת 1986, ו-Stein וחב’ ב-Neurology משנת 1983).

הפוטנציאל הטיפולי בנטרול סקלרוסטין:
אוסטאופורוזיס מתאפיין על ידי מסת עצם
נמוכה ועל מיקרו-ארכיטקטורה פגומה של רקמת העצם, מה שמגביר את שבירות העצם
והרגישות המוגברת לשברי-עצם. האיזון בין תהליכי ספיגת עצם לבניית עצם קובע את מסת
העצם והשלמות המבנית שלה, ואלה משובשים באוסטאופורוזיס.
הטיפולים הרווחים כיום במחלה זו, מלבד זה של
PTH, מקטינים את הסיכון לשברי עצם על ידי הפחתת
ספיגת עצם ועל ידי השמירה של ארכיטקטורת העצם, אך אינם יכולים לעודד בניית עצם.
בשנים האחרונות, מחקרים אודות מפגעי עצם נדירים, כמו גם מניפולציות גנטיות במודלים
של חיות מעבדה, הביאו לזיהוי של מסלולי איתות המווסתים יצירת עצם, ואלה סיפקו
יעדים פוטנציאליים לפיתוח תכשירי טיפול חדשים. בסיס חיוני להתקדמות טיפולית זו,
היו מחקרים ב-2 דיספלסיות טרשתיות נדירות של העצם,
sclerosteosis
ומחלת
van Buchem,
שהביאו לזיהוי של החלבון סקלרוסטין (
sclerostin),
ווסת שלילי חשוב של בניית עצם (
Moester
וחב’ ב-
Calcif
Tissue Int

משנת 2010).

הזיהוי של חסר סקלרוסטין כגורם
לסקלרוסטאוזיס ולמחלת
van
Buchem
,
וההתקדמות בהבנה של פעילות סקלרוסטין ביצירת עצם, פתחו עידן חדש בטיפול במחלות
עצם.
ההתבטאות המוגבלת של סקלרוסטין והפנוטיפ של עודף עצם באיכות טובה ב-2 המפגעים
האמורים, נותנים בסיס ליצירת תכשירים המעודדים בניית עצם מה שרלוונטי לטיפול
באוסטאופורוזיס.
כיוון שסקלרוסטין הוא חלבון מופרש, גישה קלינית אחת היא בפיתוח נוגדנים המסוגלים
לעכב את הפעילות הביולוגית של חלבון זה, ובכך לחקות את העדרו בתרחיש של
sclerosteosis.
נוגדנים כאלה כבר הוכחו ככאלה המעלים את ה-
BMD,
את נפח העצם ואת חוזקה בחולדות ששחלותיהן הוסרו (
Li וחב’ ב-J Bone Mine Res משנת 2009), כמו גם בפרימטים (Ominsky וחב’ בכינוס השנתי של החברה האמריקנית לחקר
העצם בפילדלפיה בשנת 2006), וכן למנוע איבוד עצם במודל של
colitis (על פי Eddleston וחב’ ב-J Bone Miner Res משנת 2009).

Romosozumab : נוגדן המנטרל סקלרוסטין ומצטייר כפוטנציאל
משמעותי בטיפול באוסטאפורוזיס: 
בינואר 2014  התפרסם  ב-N Engl J Med מחקרם של McClung וחב’ שדיווח על תוצאות ניסוי רב-מוסדי phase II עם הנוגדן החד-שבטי romosozumab  (תוצרת חברות Amgen ו-UCB)
בהשתתפות 419 נשים בגילים שבין 55-85 שנה, שסבלו מ-
osteopeia מתונה.
ניסוי זה נועד לבחון את יכולת הנוגדן האמור לעודד יצירת עצם ולחזק את השלד
מפני שברים. אכן, רוב התרופות לטיפול באוסטאופורוזיס פועלות למניעת קטבוליזם של
רקמת העצם כתוצאה מספיגתו על ידי אוסטאוקלסטים, כאשר תרופה אחרת שנוסתה בגישה
אנאבולית שמגבירה יצירת עצם (
teriparatide
או
Forteo) נחשדת להגברת הסיכון
לסרטן עצמות.                                          

התוצאות הראו כי התכשיר החדש יעיל יותר פי
1.5-3 מאשר התרופות לאוסטאופורוזיס הקיימות היום לבניה מחדש של צפיפות עצם
בעמוד השדרה המותני.
 romosozumab העלה את צפיפות המינרלים בעמוד השדרה
ב-11.3% במהלך תקופת המחקר, בהשוואה לעליה של 7.1% עם
Forteo ו-4.1% עם Fosamax, תכשיר ממשפחת הביספוספונטים. בקבוצת הפלצבו
הייתה ירידה של 0.1% בצפיפות המינרלים בעצם
.

התרופה הראתה גם עליות ניכרות בצפיפות המינרלים בעצם באזורי גוף אחרים, כאשר עליות
משמעותיות נצפו כבר בהערכה מוקדמת שבוצעה לאחר שלושה חודשי טיפול
. נראה גם כי התרופה החדשה הניתנת בהזרקה  לא גרמה לתופעות לוואי משמעותיות.

תוצאות הניסוי המוקדם של McClung, הביאו את Cosman וחב’ לניסוי רב מוסדי בארה”ב, קנדה,
גרמניה, יפן, שוויץ, פולין והונג-קונג, אליו גויסו 7,180 נשים בגיל חידלון הווסת,
עם
T score  של -2.5עד -3.5
בצוואר הירך.
משתתפות הניסוי חולקו באקראי לכאלה שהוזרקו מתחת לעור אחת לחודש למשך 12 חודשים עם
210 מיליגרם
romosozumab, או עם פלצבו.
לאחר תקופה זו טופלו הנשים ב-2 הקבוצות עם התכשיר המונע ספיגת עצם
denosumab (בהזרקות תת-עוריות של 690 מיליגרם אחת ל-6
חודשים.

תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: לאחר 12 חודשים, שברי חוליות בעמוד השדרה
התגלו ב-16 מתוך 3,321 נשים בקבוצת ה-
romosozumab
(0.5%), בהשוואה ל-59 נשים מתוך 3,322 בקבוצת הפלצבו (1.8%), מה שמבטא הפחתה של
73% בסיכון לשברי חוליות השדרה (
p<0.001).
באשר לשברים קליניים, הם הופיעו ב-58 מתוך ,3,589 נשים בקבוצת ה-
romosozumab (1.6%), לעומת 90 נשים מתוך 3,591 נשים
בקבוצת הפלצבו (2.5%), מה שמבטא ירידה בסיכון של 36% (
p=0.008). שברים לא חולייתיים התרחשו ב-56 מתוך
3,589 נשנים בקבוצת הנוגדן (1.6%) לעומת 75 נשים מתוך 3,591 בקבוצת הפלצבו (2.1%)
(
p=0.10).

לאחר 24 חודשים, השיעור של שברי חוליות היה
נמוך משמעותי בקבוצת
romosozumab בהשוואה לקבוצת הפלצבו,
21 מתוך 3,325 או 0.6%, לעומת 84 מתוך 3,327 או 2.5%. מה שמהווה הפחתה של 75%
בשברים אלה (
p<0.001). תופעות הלוואי היו
דומות ב-2 הקבוצות.                                          

נראה ששנת 2017 תהיה שנת הפריצה הגדולה
בטיפולים בנוגדן
romosozumab לנטרול סקלרוסטין. 


הפוטנציאל של נוגדן זה נראה מבטיח ביותר, שכן תופעות הלוואי שלו מתונות ונסבלות,
והשפעתו ברורה בגירוי התאים האוסטאובךסטים ליצירת עצם מוגברת. וזו כמובן בשורה
משמעותית למניעת או לפחות להפחתת תהליך האוסטאופורוזיס.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים