אלרגיה למזון, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

ההנחיות בהתנהלות במקרים של אנפילקסיס כתוצאה מאלרגיה למזון, ממליצות
על הפעלת חירום של אמצעי שינוע של המטופל לחדר מיון בבית חולים, גם לאחר הזרקת
אפינפרין. זאת בשל החשש לתגובה דו-פאזית שיכולה להתרחש 4-24 שעות לאחר התגובה
הראשונית ב-10-15% מהלוקים באנפילקסיס.

נכון להיום לא קיים טיפול יזום לאנשים עם אלרגיה למזון. יחד עם זאת,
במהלך העשור האחרון חלה התקדמות ניכרת לקראת פיתוח אימונו-תרפיה ספציפית לאלרגן
כדי להתמודד עם אלרגיה למזון (Wood ב-Journal of Allergy & Clinical
Immunology משנת 2016).
ניסויים קליניים עדכניים התמקדו ב-3 צורות של טיפול אימונותרפי: פומי בבליעה,
תת-לשוני במציצה או הזרקה שטחית לעור. כאשר כל אחת משיטות אלה מכוונת כנגד אספקט
אחר של רקמה רירית, אם כי שלוש השיטות הללו עדיין בשלב ניסויי (Jones וחב' ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology & משנת 2014).
לשיטות האמורות יש יתרון בטיחותי ניכר בהשוואה לטיפול אימונותרפי בהזרקה תת-עורית
בו נקטו בשנות ה-90 (על פי Nelson וחב' ב- Journal of Allergy &
Clinical Immunology  & משנת 1997, ו-Oppenheimer וחב' באותו כתב-עת משנת 1992). כמו כן שלוש השיטות האמורות
בטיחותיות יותר בהשוואה לגישה חדשה יותר של אימונותרפיה ישירה כנגד הרירית (Wood וחב' ב-Allergy משנת 2013), כאשר השיטות
הלא-מועדפות גרמו לתופעות לוואי חמורות ונפסלו לטיפול. 

כדי להבין את ההשפעות של התרפיות החדשות לטיפול באלרגיה למזון, חיוני
להבין את המושגים דה-סנסיטיזציה, אי-תגובתיות מתמשכת וסובלנות פומית: דה-סנסיטיזציה
מוגדרת כהגדלה של סף התגובה של הגוף לאלרגיה למזון בשעת טיפול פעיל, באופן שהגדלה
זו מספקת הגנה מסוימת מפני בליעה לא-מודעת או שגויה של מזון המכיל אלרגן.
יש לציין שדה-סנסיטיזציה מושגת לאחר מספר חודשים של תרפיה רצופה. אי-תגובתיות
מתמשכת" המוגדרת כחוסר של תגובה קלינית לאלרגן במזון לאחר שתרפיה פעילה
הופסקה, דורשת רמה מסוימת של חשיפה מתמשכת לאלרגן על מנת לשמר את המצב של
אי-תגובתיות לאלרגן.
השגת "אי תגובתיות מתמשכת" מושגת לאחר שנים של תרפיה, והושגה רק בקבוצות
מסוימות של סובלים מאלרגיה למזון (Vickery וחב' ב- Journal of Allergy
& Clinical Immunology  משנת 2014).

"סובלנות פומית" מתארת סוג ספציפי של תגובה אימונולוגית
שאינה מייצרת כל תגובה קלינית לאחר בליעת מזון מכיל אלרגן, המתרחשת באופן אופייני
באופן טבעי בשלב מוקדם בחיים. נתונים עדכניים מצביעים על כך שקטן הסיכוי להתפתחות
סובלנות אימונולוגית וקלינית אמיתית במטופלים שקיבלו אימונו-תרפיות ניסיוניות נגד
אלרגיות למזון. זו נקודה חשובה להבנת התוצאים הקליניים והמשמעות הפוטנציאלית
העתידית של אימונו-תרפיה. 

אימונותרפיה פומית:
השימוש באימונו-תרפיה פומית כנגד מגוון של אלרגנים במזון נלמד, אם כי
רוב הניסויים התמקדו באימונו-תרפיה פומית לטיפול באלרגיות ל-peanut, חלב וביצים (Anagnostou  וחב' ב-Lancet משנת 2014, ו-Slumchen וחב' ב-Journal of Allergy &
Clinical Immunology  משנת 2010, ו-Burks וחב' ב-New England Journal of Medicine, ו-Jones וחב' ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2016, ו-Keet וחב' ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2013, ו-Skripak וחב' ב- Journal of Allergy & Clinical Immunology 
משנת 2008).
צורה זו של אימונו-תרפיה, שניתן לעשות בה שימוש לאורך שנים, דורשת בליעה יומית של
אבקת אלרגן (חלבון peanut) המעורבבת עם סוג מזון
אחר.
המינון ההתחלתי של חלבון peanut הוא בסדר גודל של
מיקרוגרמים, והוא מועלה בהדרגה עד הגיעו לסדרי גודל של בתחום של 300-4,000 מיליגרם
של חלבון peanut. 

אימונו-תרפיה פומית הביאה לשיעורים הגבוהים ביותר של דה-סנסיטיזציה
ושל אי-תגובתיות מתמשכת, בהשוואה לכל צורות התרפיה שנוסו עד כה, אך היא כרוכה גם
בסכנה של תופעות-לוואי חמורות כולל אנפילקסיס אפיזודית, אזופגיטיס אאזוניפילית
(שהופיעה ב-5% ממשתתפי ניסויים קליניים של אימונו-תרפיה פומית), כמו גם תופעות
לוואי במערכת העיכול (ב-20% ממשתתפי ניסויים אלה) על פי Hofmann וחב' ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2009, ו-Vázquez-Ortiz וחב'  ב-Clin Exp Allergy משנת 2013).
אימונו-תרפיה פומית עלולה להיות כרוכה בסיכון מוגבר של תופעות לוואי ויעילות נמוכה
יותר במטופלים עם אלרגיות עונתיות (Virkud וחב' ב- Journal of Allergy
& Clinical Immunologyמשנת
2017).
בנוסף, באנשים עם מחלה נגיפית או בשעת מחזור חודשי, וכן באלה העוסקים בפעילות
גופנית תוך 2 דקות עד שעתיים לאחר קבלת טיפול אימונו-תרפי פומי, יש צורך לטפל
בכמויות מופחתות של החלבון האלרגני המשמשות לאימונו-תרפיה האימונית, כדי לשמר את
בטיחות הטיפול. נמצא, שתרפיה עם omalizumab, שהוא נוגדן חד-שבטי
המכוון כנגדIgE , הניתנת בשלבים המוקדמים של אימונו-תרפיה
פומית, נמצאה מועילה בהפחתת תופעות לוואי בטווח הקצר, אם כי לנוגדן חד-שבטי זה אין
השפעה כוללת על תוצאות הטיפול (MacGinnitie וחב' ב-Journal of Allergy &
Clinical Immunology משנת 2017, ו-Nadeau וחב' באותו כתב עת משנת 2011 ו-Wood וחב' באותו כתב עת משנת 2016).

אימונו-תרפיה תת-לשונית:
סוג זה של טיפול הוערך בניסויים קליניים לצורך טיפול באלרגיה ל-peanut ולמספר סוגי מזון אחרים. בגישה זו שמים את תמצית האלרגן מתחת
ללשון על בסיס יומי למשך שנים, במינונים של 2-7 מיליגרם חלבון אלרגני.
אימונו-תרפיה תת-לשונית גורמת לדה-סנסיטיזציה קלינית ברוב האנשים לאחר שנה אחת של
טיפול, אם כי הנתונים עדיין מצומצמים ממחקרים ארוכי-טווח על אי-תגובתיות מתמשכת (Fernández-Rivas וחב' ב-Allergy משנת 2009, Kim וחב' ב- Journal of Allergy
& Clinical Immunology משנת 2011, Fleischer וחב' באותו כתב עת משנת 2013, Burks Journal of Allergy
& Clinical Immunology באותו כתב עת משנת 2015,
ו-Enrique וחב' באותו כתב עת משנת 2005).
לצורת טיפול זו ישנן תופעות לוואי מעטות וקלות, המוגבלות לגרוד או לעקצוץ בלוע
ובגרון.

אימונו-תרפיה שטחית על פני העור:
בשיטה זו ששמשה במחקר של אלריה ל-peanut ולחלב, מביאים את האלרגן
למגע עם שטח פני העור על ידי דיסקית (patch) המכילה את האלרגן
ומוצמדת לעור בזרוע העליונה לפרקי זמן של 24 שעות, במנות של 250-500 מיקרוגרם של
חלבון. שיטת טיפול זו יכולה להימשך שנים (Dupont וחב' ב-Journal of Allergy &
Clinical Immunology משנת 2010, ו-Jones וחב' באותו כתב עת משנת 2016).
אימונו-תרפיה שטחית זו במקרי אלרגיה ל-peanut, כרוכה ביתרונות מסוימים
לדה-סנסיטיזציה קלינית לאחר טיפול של שנה אחת בילדים, בייחוד בילדים בני 4-11 שנים. שיטה זו כרוכה רק בדה-סנסיטיזציה מתונה, אך היא יעילה יותר
בהשגת אי-תגובתיות מתמשכת (Jones וחב' ב- Journal of Allergy
& Clinical Immunologyמשנת
2017). אימונו-תרפיה שטחית על פני העור כרוכה בתופעות לוואי מינימאליות, עם גירוי
עור קל ביותר באזור הצמדת ה-patch, וללא תגובות אלרגיות
סיסטמיות (Keet ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2012).

נושאים של אי-ודאות הקשורים לאלרגיה למזון:
דו"ח משנת 2016 של האקדמיה האמריקנית לרפואה מצביע על הקשיים
בהערכת השכיחות של אלרגיה למזון. יחד עם זאת יש תחושה ברורה שאחוז האמריקנים
המדווחים על אלרגיה לסוגי מזון שונים, נמצא בקו עליה, אם כי הסיבות לעלייה זו אינן
ברורות.
יש המצביעים על שינויים בתעשיית המזון ובעיקר על הגברת הצריכה של מזון מעובד,
חשיפה פחותה לזיהומי חיידקים בגיל הצעיר, והשינויים במיקרוביום המעיים, מוזכרים
כתורמים להגדלה בשכיחות מחלות אלרגיות למזון (Benedé וחב' ב-EBioMedicine משנת 2016, ו-Blázquez ו-Berin ב-Transl Res משנת 2017(.

מדיניות מפקחת של רשויות הבריאות המחייבת הקפדה על סימון מרכיבים על
אריזות מוצרי המזון, ואפילו כתוביות על פני האריזה של "עלול להכיל" גם
במקרים אי-ודאות לגבי מרכיבים אלה או אחרים של המזון, מכוונת להפחית ריאקציות
חריפות של אלרגיה למזון, שכמו שראינו עלולות אף להיות קטלניות (Simons וחב' ב-Annals in Allergy Asthma & Immunology משנת 2005, ו-Luccioli ב-Current Opinion on Allergy &
Clinical Immunology משנת 2012).

נותרות פתוחות סוגיות בדבר ההתנהלות הטובה ביותר במקרי אלרגיה למזון,
בטווח הקרוב והרחוק. באשר למזרקים עצמיים של אפינפרין, יש נתונים אחדים על
הפוטנציאל של שיטות חלופיות של מתן החומר האמור (הזרקה תוך שרירית המקובלת או מתן
תת-לשוני או במשאף אפי).
כמו כן יש עדיין התלבטויות בדבר מינון אופטימאלי של אפינפרין (בעת הזו בארה"ב
מקובלים מינונים של 0.15 ו-0.30 מיליגרם), דעות שונות על אורך מחט המזרק או מיקום
ההזרקה המדויק במקרים של אנשים שמנים במיוחד או רזים במיוחד, ההחלטה על מספר
הזרקות אפינפרין הרצויות והמותרות, ואפילו ההחלטה למי מהמטופלים מותר לתת מרשם
להזרקה עצמית. יש עדיין חסרים בידע בדבר השימוש באימונו-תרפיה בהתנהלות באלרגיה
למזון (Dhami וחב' ב-Clinical Translation Allergy משנת 2016, ו-Kristiansen וחב' ב-Pediatric Allergy & Immunology משנת 2017).

צורות נוספות של טיפולים ספציפיים לאלרגן, או טיפולים לא-ספציפיים
לאלרגן, נמצאות בשלבים שונים של פיתוח, כולל שימוש ברפואה צמחית סינית, טיפולים
פרוביוטיים, טיפולים prebiotic, טיפולים בחלבונים
רקומביננטיים, טיפולים אימונו-תרפיים כנגד אפיטופים של חלבון האלרגן, וטיפולים
כנגד IgE (Wood ו-Sampson ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology Practice משנת 2014).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.