אלצהיימר – Aducanumab: האם בשורה חדשה במלחמה במחלת אלצהיימר?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלת אלצהיימר היא מחלה ניוונית-עצבית בעלת אופי מתקדם, המתאפיינת על
ידי דעיכה קוגניטיבית והפרעות התנהגותיות, המגיעות בדיעבד לשלב בו נבצר מהלוקה
במחלה לבצע פעילויות יומיומיות.

בשנת 2010 הוערך שבעולם חיים 25 מיליון בני-אדם הלוקים במחלה.

יש ראיות לכך שהשינויים הפתו-פיזיולוגיים מתחילים באופן אופייני שנים
אחדות לפני הופעת התסמינים, המובילים לאבחון הקליני.

ב-15 במרס 2015 הודיעה החברה הפרמצבטית Biogen Idec בכינוס הבינלאומי

ה-12 על מחלות אלצהיימר ופרקינסון, שנערך בניס (צרפת) על תוצאות
ביניים "מאוד מבטיחות" (phase 1B) של מחקר PRIME שהושגו עם התכשיר BIIB037, לטיפול במחלת אלצהיימר.

תכשיר זה אינו אלא נוגדן חד-שבטי מסוג IgG1 ממקור אדם המכוון כנגד
אפיטופ הנמצא על פני הפפטיד Aβ המזוהה עם המחלה. להזכירכם, במוח קיים חלבון קודמן הידוע כ-APP או
amyloid
precursor protein, המיוצר באופן טבעי בכל אחד מאיתנו, שתפקידו עדיין לא ידוע.

אנזימים מסוג Secretase
מפרקים חלבון זה לשברים בגדלים שונים. שברים

מסוג Aβ הם אלה המסוכנים, שכן הם מתחברים יחדיו לגושים המכונים רבדים
עמילואידיים (amyloid plaques). ייצור גדול שלהם או פירוק איטי שלהם עלול להוביל לשקיעתם מחוץ
לעצבים במוח ולהתפתחות מחלת אלצהיימר.

נוגדן זה ששמו הוסב ל-aducanumab, בודד במקור על ידי החברה השוויצית Neurimmune מאנשים בריאים בגיל מתקדם
ללא כל בעיה קוגניטיבית, כאשר ההיגיון מאחורי גישה זו היה ש"כנראה מערכת
החיסון של אנשים אלה הצליחה להתנגד לתהליך אלצהיימרי, ולכן נוגדנים אלה עשויים
לשמש בגישה טיפולית על ידי תהליך הקרוי ""reverse
translational medicine.

חברת Biogen Idec רכשה מהשוויצרים את זכויות המשך פיתוח התכשיר בשנת 2007.

נוגדן זה נקשר רק לצורות צֶבֶר של Aβ (דהיינו מולקולות Aβ שעברו צימות או אגרגציה),
אך אינו נקשר לצורה המונומרית המבודדת של ה-Aβ.

תכונה נוספת של aducanumab היא שבמוח הוא נקשר בצורה מועדפת לעמילואיד של פרנכימת המוח ונקשר
פחות לעמילואיד הוסקולארי.

בניסויים מוקדמים  של חברת Biogen Idec טופלו משך 13 שבועות
בנוגדן זה עכברים טרנסגניים "זקנים" שהונדסו לייצר ביתר את החלבון APP, ונמצא שטיפול זה הפחית
בהם משמעותית יצירת הפלאקים המוחיים האופייניים, אם לא הייתה כל השפעה על הפלאקים
הווסקולאריים.

נמצא בעכברים המטופלים, שהמינון המינימאלי היעיל של הנוגדן האמור
להפחתת כמות הפלאקים, עומד על 3 מיליגרם לק"ג משקל, שהיא כמות הקטנה פי למעלה

מ-150 מריכוז התכשיר המתחיל ליצור שטפי דם מוחיים קטנים במינון של 500
מיליגרם לק"ג משקל.

ההודעה האחרונה של חברת Biogen Idec בכינוס בצרפת, מתייחסת
לטיפול בתכשיר החדש באנשים עם מחלת אלצהיימר מתונה או במצב טרום-מחלתי, בהם התכשיר
הראה פרופיל בטיחות סביר, ותוצאות חיוביות הן במבחנים הדמייתיים של המוח, והן
במדדים הקליניים.

נמצא שטיפול ב-aducanumab הפיק הפחתה בפלאקים העמילואידיים התלויה במינון ובמשך הטיפול.
ניתוח ממצאי הטיפול, העלה השפעה משמעותית מבחינה סטטיסטית בהפחתת השקיעה
ההתנהגותית-קוגניטיבית  בשני מדרגים
מקובלים, MMSE או Mini Mental State Examination, וכן ב-CDR או Clinical
Dementia Rating.

מי שהציג את הממצאים בכינוס האמור, Alfred Sandrock, איש הרפואה הבכיר של
חברת Biogen
Adic, הגדיר את ממצאי הניסוי בבני-אדם כ"פעם הראשונה בניסוי בתחום
מחלת אלצהיימר, הפיק הפחתה משמעותית במסת הפלאקים העמילואידיים, כמו גם האטה
משמעותית בממצאים הקליניים במטופלים בשלב טרום-מחלה או באלה בשלב מתון שלה.

בהתבסס על תוצאות אלה, מתקדמת החברה להתחלת הניסוי ב-phase 3, לקראת סוף שנת 2015. 

מחקר PRIME המתואר משקף נתונים לגבי 166 מטופלים, שטופלו עד 54 שבועות: 40
מתוכם בקבוצת הפלצבו, 31 מתוכם שטופלו במינון של 1 מיליגרם לק"ג משקל גוף, 33
מתוכם שטופלו ב-מינון של 3 מיליגרם לק"ג משקל גוף, ו-32 מתוכם שטופלו במינון
של 10 מיליגרם לק"ג משקל גוף.

בזרוע נוספת של הניבוי טופלו 30 איש עד משך של 30 שבועות במינון של 6
מיליגרם לק"ג משקל גוף.   

הממצאים הרדיולוגיים לגבי סטאטוס
הפלאקים העמילואידיים:
במטופלים עם aducanumab, נמצאה השפעה מובהקת של התכשיר על הפחתת הפלאקים בתלות במינון
ובמשך הטיפול על פני 54 שבועות. נעשה שימוש בטומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET) עם החומר הגלאי Florbetapir F18 שנקשר לפלאק העמילואידי,
מה שמאפשר למדוד את גודל הפלאק במוח.

בבסיס הניסוי נבחנו 6 אזורי מוח שונים: מצחי (frontal), קודקודי (parietal), רקתי (temporal), קדמי (anterior), אחורי (posterior) וסנסורי-מוטורי. בחינה
מחודשת נעשתה לאחר 26 שבועות ולאחר 54 שבועות, תוך שימוש במוחון כבסיס ייחוס.

הממצאים היו כדלקמן: בקבוצת הפלצבו לא נמצאה כל השפעה לאחר 26 ו-54
שבועות על תהליך התרחבות הפלאק העמילואידי;
בקבוצת המטופלים

ב-aducanumab במינון של 3 מ"ג לק"ג משקל גוף, ניכרה
הפחתה בגודל הפלאקים של 8.7% בממוצע (p<0.01), הטיפול במינון 6
מ"ג לק"ג משקל גוף הפחיתה את גודל הפלאקים בממוצע ב-14.3% עם משמעות
סטטיסטית של p<0.001), והטיפול במינון של 10 מ"ג לק"ג משקל גוף הפחית את
גודל הפלאקים ב-20.5% בממוצע (p<0.001), כל אלה בהשוואה לטיפול משך 26 שבועות בפלצבו.

הטיפול במינון 1 מ"ג לק"ג משקל גוף הפחית את גודל הפלאקים
רק ב-3.0% הפחתה בלתי משמעותית סטטיסטית. 

טיפול למשך 54 שבועות במינון 3 מ"ג לק"ג משקל גוף הפחית את
גודל הפלאקים ב-13.9% (p<0.001), ואילו טיפול במינון 10 מ"ג לק"ג משקל גוף למשך 54
שבועות הפחית את הפלאקים ב26.6%. לעומת זאת, טיפול ב-aducanumab משך 54 שבועות במינון 1
מ"ג לק"ג משקל גוף הפחית את גודל הפלאקים ב-5.6% אך באופן שאינו משמעותי
סטטיסטית. זרוע הניסוי של טיפול במינון 6 מ"ג לק"ג משקל גוף עדיין נמצאת
בעיצומה, ותוצאותיה ייוודעו מאוחר יותר במהלך שנת 2015. 

הממצאים הקליניים:
השפעת aducanumab על המדדים הקוגניטיביים נבחנה כאמור על פי מדד MMSE המעריך את הסטאטוס
הקוגניטיבי של המטופל, ועל פי מדד CDR-SB או Clinical Dementia Rating sum of boxes , המאפיין את הסטאטוס
הקוגניטיבי ואת התפקוד היומיומי.

במבחן MMSE נמצא שמצבם של המטופלים בפלצבו הורע בממוצע ב-3.14 נקודות בשנה.

לעומת זאת, הדעיכה הקוגניטיבית של אלה שטופלו בנוגדן במינון של 1
מ"ג לק"ג משקל גוף הייתה של 2.21 נקודות, דעיכה של 0.75 נקודות בזרוע
הטיפול של 3 מ"ג לק"ג משקל גוף, ודעיכה של 0.58 נקודות בזרוע הטיפול של
10 מ"ג לק"ג משקל גוף. יחסית לפלצבו, המינונים של 3 מ"ג ו-10
מ"ג לק"ג משקל גוף, הראו האטה משמעותית סטטיסטית בדעיכה הקוגניטיבית
במבחן MMSE, כאשר בשני המינונים ערכי
p נמצאו נמוכים מ-0.05.

בחינת מדד CDR-SB העלתה שבקרב המטופלים בפלצבו נרשמה מקץ שנה החמרה ממוצעת של 2.04
נקודות.  לשם השוואה, ההחמרה במינון 1
מ"ג לק"ג משקל גוף הייתה 1.70 נקודות, ההחמרה במינון 3 מ"ג לק"ג משקל גוף הייתה 1.33
נקודות, ובזרוע של מינון תכשיר של 10 מ"ג לק"ג משקל גוף הייתה החמרה
קטנה ביותר של 0.59 נקודות, דהיינו ירידה של 71% בדרגת ההחמרה.

בהשוואה לפלצבו הטיפול המרבי של 10 מ"ג לק"ג משקל גוף נתן
הבדל משמעותי סטטיסטית כאשר P<0.05. האנליסטים העריכו בשנים האחרונות, שהפחתה של 20-30% בדרגת ההחמרה
במבחן CDR-SB יכולה להיחשב כהצלחת
טיפול.

ממצאי בטיחות:
טיפול ב- aducanumab הדגים בטיחות סבירה, וכן סבילות מתקבלת על הדעת
לתופעות הלוואי של התכשיר. תופעת הלוואי השכיחה והחמורה ביותר הייתה ARIA-E או amyloid-related
imaging abnormalities of edema.

תוך התבססות על סריקות MRI, השכיחות של ARIA-E (בצקת) הייתה בתלות במינון התכשיר, וכן בתלות בהיות
המטופל נשא של הגן ApoE4. כללית, ההופעה של תהליך בצקתי נרשמה בשלב מוקדם של הטיפול ב-aducanumab, אך הוא היה א-תסמיני או
לעתים הייתה רחוקות בעל תסמינים מתונים וחולפים. רוב המטופלים עם ARIA-E המשיכו בטיפול ב-aducanumab בעיקר במינונים הנמוכים
של התכשיר.   

בנשאי ApoE4, שכיחות ARIA-E הייתה 5% במינון 1 מ"ג ו-3 מ"ג לק"ג משקל גוף, אך
היא עלתה ל-43% ול-55% במינונים של 6 ו-10 מ"ג לק"ג משקל גוף, בהתאמה. במטופלים
שאינם נשאים של ApoE4, השכיחות שלARIA-E  הייתה 9%, 11%

ו-17% כאשר התכשיר ניתן במינונים של 3, 6 ו-10 מ"ג לק"ג
משקל גוף, בהתאמה. לא נרשמו מקרים של ARIA-E במינון תכשיר של 1
מ"ג לק"ג משקל גוף.

בקרב נשאי ApoE4, השכיחות של אלה שפיתחו ARIA-E ולא המשיכו בטיפול הייתה
5%, 10% ו-35% בעקבות טיפול ב-aducanumab במינונים של 1, 6 ו-10 מ"ג לק"ג משקל גוף, בהתאמה.

לא הייתה הפסקת טיפולים בקרב מטופלים במינון 3 מ"ג לק"ג
משקל גוף. בקרב אלה שאינם נשאי ApoE4, השכיחות של אלה שפיתחו ARIA-E ופרשו מהניסוי,
הייתה  11% ו-8%  בקרב המטופלים במינונים של 6 ו-10 מ"ג
לק"ג משקל גוף. לא נרשמה כל פרישה מהניסוי בקרב המטפלים במינונים של 1 ו-3
מ"ג לק"ג משקל גוף.  

כאבי ראש נרשמו בקרב 22% מהמטופלים ב-aducanumab, בהשוואה ל-5% בקבוצת
הפלצבו, והם היו תלויים במינון הטיפול. שלושה מקרי מוות נרשמו בקרב משתתפי הניסוי,
מהם שניים בקבוצת הפלצבו ואחד בין המטופלים במינון 10 מ"ג לק"ג משקל
גוף, אם כי אין קשר בין התמותה לעצם הטיפול.  

לסיכום, הנוגדן החד-שבטי aducanumab, נראה בשלב מוקדם זה
כנושא הבטחה מסוימת להאטת תהליך יצירת הפלאקים העמילואידיים במוחם של לוקים במחלת
אלצהיימר.

נצטרך כמובן להמתין לשלב המכריע של phase 3 כדי להיווכח אם שמחה זו
אינה מוקדמת מדי. במרוצת השנים התפרסמו עשרות רבות של של תרופות, תכשירים וטיפולים
שבישרו טוב, אם כי בנקודת זמן זו מחלת אלצהיימר נחשבת עדיין חשוכת מרפא.
כשמתבוננים בתמונות שנלקחו בטכניקות צביעה שונות על הפלאקים העמילואידים, ועל
סבכים נוירו-פיבריליים, ניתן להתרשם שמניעת ההתפתחות של מבנים פתולוגיים אלה, אינה
עניין פשוט, כלל ועיקר.

    סבכים עמילואידיים (האזורים הבהירים יחסית)
במוח של חולה באלצהיימר

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.