חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

אלצהיימר – האם מסתמנת תקווה חדשה בתחום מחלת אלצהיימר? חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


לחלק מהתכשירים יש יכולת ייחודית להפחית את יצירת הרגיל הנוטה ליצירת צברים, ובמקום זאת לעודד יצירה של פפטיד קצר יותר שאינו נוטה להיצמד בקלות. דוגמה לתכשיר הוא Flurizan  שפותח בזמנו על ידי 2 קבוצות מחקר בסן דייגו ובג’קסונוויל.


תכשיר זה נראה מבטיח בחולי אלצהיימר המצויים בשלבי מחלה מוקדמים בניסוי שנערך בבריטניה, ועבר בהצלחה phase II של הניסויים הקליניים של המחלה. אך כאשר סוכמו ב-2008 נתוני Phase III ב-1,700 חולי אלצהיימר בשלבי מחלה מוקדמים, שהיו מטופלים בתכשיר זה משך 18 חודשים לא נמצא כל הבדל משמעותי סטטיסטית במטופלים בתכשיר לעומת פלצבו לגבי מאפייני המחלה.


 


תכשיר נוסף שיוצר על ידי חברת Neurochem תחת השם Tramiprosate (שם מותג Alzhemed) נוסה בחולים עם אלצהיימר בשלב קל-עד-מתון של המחלה, כאשר מנגנון הפעולה של תכשיר זה הוא במניעת היווצרות צברים (aggregation) של . תכשיר זה תוכנן כדי שיתערב בשלב השינוי במבנה העמילואיד המאפשרים לאוליגומרים של הסיב להיקשר אחד למשנהו ליצירת הרובד של העמילואיד, ולמעשה הוא אמור לשמור על במצב מסיס בנוזל שמחוץ לנוירונים.


Alzhemed היא מוליקולה קטנה דומה להפארין, שהוא נוגד הקרישה הטבעי, ובעל רעילות נמוכה גם במינון גבוה.


 


התכשיר Alzhemed נוסה בניסוי אקראי, כפול סמיות ומבוקר כנגד פלצבו,


ב-58 חולי אלצהיימר קל עד מתון. למרות שבאלה מבין המטופלים במינון הגבוה ביותר (150 מיליגרם פעמיים ביום) נמצאה בנוזל השדרה רמה נמוכה באופן משמעותי של , לא נמצא שינוי משמעותי בתפקוד הקוגניטיבי לאחר 3 חודשים של טיפול.


 


גישה טיפולית אחרת היא בחיסון פעיל (active immunization), דהינו בגיוס מערכת החיסון של החולה כדי לתקוף את. Dale Schenk מתאגיד Elan בקליפורניה דיווח כבר ב-1999 במאמר שהתפרסם בכתב העת Nature ועורר בשעתו הדים רבים, על מחקר בעכברים טרנסגניים שהונדסו גנטית לפתח רבדים של עמילואיד, והם מבטאים בעודף יצירת APP.


נמצא שהזרקה של לעכברים אלו עוררה בהם תגובה חיסונית שמנעה היווצרות רבדים במוחותיהם של עכברים צעירים ואף הצליחה לנקות את הרבדים שכבר נוצרו בעכברים בוגרים. העכברים המחוסנים ייצרו נוגדנים כנגד , ונוגדנים אלו עודדו כנראה את תאי החיסון במוח, תאי המיקרוגְלִיה, לתקוף את צברי הפפטיד.


תוצאות חיוביות אלה בעכברים, שכללו אף שיפור בתהליכי הלמידה והזיכרון שלהם, הובילו לתכנון ניסויים דומים בבני אדם.


 


אך מסתבר שלמרות שהזרקת עברה את מבחני הבטיחות ב-phase I, אחדים מהחולים שהשתתפו ב-phase II של המבדקים הקליניים, פיתחו דלקת מוח מסוכנת הידועה כ-meningoencephalitis, והמחקר נקטע ב-2002. ייתכן שהחיסון הפעיל בהזרקת גרם לדלקת מפני שהוא עודד את תאי ה-T של מערכת החיסון לתקוף בחריפות יתר את משקעי .


יחד עם זאת, מחקר זה אישר שרבים מהחולים פיתחו נוגדנים כנגד , וחולים אלו הראו אף סימנים מסוימים של שיפור בזיכרון וביכולת ריכוז.


 


החששות שהתעוררו לגבי חיסון פעיל הובילו חוקרים אחדים לנסות גישה של חיסון סביל (passive immunization) שמטרתו להפחית את רמת באמצעות הזרקת נוגדנים כנגד פפטיד זה ישירות לחולים.


בגישה זו של חיסון סביל מנסים לנטרל את הפפטיד על ידי הזרקה ישירה של נוגדנים המזהים אותו ונקשרים אליו, ובכך נמנעים מהתגובה החיסונית הנמרצת יותר מדי המתקבלת לעתים בחיסון עם הפפטיד עצמו.


 


נוגדנים אלו יוצרו בתאי עכבר, ותהליך של הנדסה גנטית מנע את דחייתם על ידי מערכת החיסון האנושית, ולכן סביר להניח שלא יגרמו לדלקת מוח משום שאינם צפויים לעורר תגובה מזיקה של תאי-T במוח. מחקרים מקדמיים שנערכו בראשות הנוירוביולוגית Cynthia Lemere מאוניברסיטת הרווארד מראים כי חיסון באמצעות חלקים נבחרים שלAβ-, במקום חיסון בפפטיד השלם, עשוי לעורר יצירת נוגדנים על ידי תאי-B של מערכת החיסון בלי להפעיל את תאי ה-T האחראים ל-meningoencephalitis.


 


גישה זו של חיסון סביל נוקטת בשימוש בנוגדנים חד-שבטיים (monoclonal) המכוונים כנגד אזורים מאוד מוגדרים בחלבון בתא עמילואיד. כיום נמצאים בשלבי הערכה 3 נוגדנים חד שבטיים, bapineuzumab,solanezumab ו-crenezumab.


לא ברור אמנם אם הורדת רמת חלבון העמילואיד תשנה את מהלך המחלה באדם, אם כי בחיות בה נוסו טיפולים אלה, השיטה הוכיחה עצמה. בספטמבר 2012 דווחה Reisa Sperling, מנהלת המרכז לחקר אלצהיימר במרכז הרפואי Brigham & Women’s Hospital  בבוסטון, על תוצאות ראשוניות ממחקרה עם הנוגדן bapineuzumab, אם כי טיפול זה לא הפסיק את הדעיכה המנטאלית במטופלים עם אלצהיימר, היו ראיות לכך שהטיפול הפחית את רמות העמילואיד והגביל את הנזק העצבי, בעיקר אם הטיפול החל בשלב מוקדם של המחלה. הנתונים לגבי solanezumab, הם שהוא עשוי אמנם לשפר את מדדי המחשבה והזיכרון, אך זאת רק בטיפול באלה עם מחלת אלצהיימר מתונה.


 


התכשיר השלישי Crenezumab, הוא נוגדן חד-שבטי ממקור תאי אדם המכוון כנגד שני הפפטידים של β amyloid, 1-40 ו- 1-42, שנרשם בשנת 2006 על ידי חברת Genentech. במאי 2012 נמסר שיעילות crenezumab תיבחן בניסוי של 5 שנים כנגד אלצהיימר בשלביו המוקדמים.


במימון ניסוי זה שעלותו 100 מיליון דולר ישתתפו גם מכוני הבריאות הלאומיים (NIH), ויגויסו אליו בני משפחה רחבה מאזור העיר Medellin בקולומביה, ששליש


מ-5,000 בני משפחה זו נושאים את האלל שלpresenilin-1  או PSEN1, הגורמים לצורה המוקדמת של אלצהיימר בגיל צעיר יחסית. הניסוי יבחן את השפעת תרופה זו על 300 בני משפחה זו, בהם מופיעה מוטציה ב-PSEN1, אך עדיין לא מופיעים בהם תסמיני המחלה.     


 


על פי Sperling תוצאות הניסויים עם bapineuzumab ו-solanezumab מעודדות אך אין בהם בשורה של ממש.


כיוון שמשקעי עמילואיד מופיעים במוח עשור שלם לפני הופעת התסמינים, המחשבה היא שיש לטפל באנשים אלה מרגע שיש עדות להופעת הפלאקים המוחיים. לצורך זה החלה Sperling במחקר בן 3 שנים שישתמש ב-PET scan כדי לבחון את מוחותיהם של כ-1,000 משתתפים בני 70 עד 85 שנה, כאשר המטרה לטפל באלה ממשתתפי המחקר עם עדות לפלאקים בעזרת אותם נוגדנים חד שבטיים, בשלב מוקדם של המחלה.


 


גיוס שיטת הדימות הידועה כ-PET scan או Positron Emission Tomography, לזיהוי פלאקים עמילואידיים במוחות של חולי אלצהיימר בשלבי מחלה שונים, טמונה בה הבטחה גדולה. טכנולוגיית דימות זו מבוססת על פליטת פוזיטרונים.


לצורך הדמיית PET מזריקים לגוף מולקולות שמשתתפות בפעילויות ביולוגיות בגוף. במולקולות אלו התמירו את אחד האטומים באיזוטופ רדיואקטיבי המתפרק בהתפרקות β פלוס, ופולט פוזיטרון בעודף בגוף הנבדק המוזרק. מיד לאחר פליטתם מתנגשים הפוזיטרונים באלקטרונים, והזוג פולט שני פוטונים של קרינת גמא בכיוונים כמעט מנוגדים. המתקן שבתוכו שוכב הנבדק רגיש לקרני גמא כפולות, וחישניו מעבירים את הנתונים למחשב, המעבד את המידע וממקם את האזור ממנו נפלטו הקרניים.


 


החומר הנפוץ ביותר בבדיקות PET הוא fluoro-deoxy-glucose או FDG, שהוא אנלוג של מולקולת גלוקוז בה אחת מקבוצות ההידרוקסיל הוחלפה באיזוטופ הרדיואקטיבי פלואור-18.


ההנחה היא שאזורים פעילים בגוף, ובמיוחד גידולים סרטניים בהם הפעילות המטבולית נמרצת יותר מאשר ברקמות לא סרטניות, צורכים כמויות גדולות של גלוקוז, ולכן צפויות להתרחש בסביבתם פליטות גמא רבות.


לצורך שימוש ב-PET scan לזיהוי פלאקים מוחיים בחולי אלצהיימר, השתמשו בסמן המכונה Pittsburgh B Compound או PIB, שנקשר לפלאקים של עמילואיד. אצל המשתתפים בניסוי שבדמם הייתה רמה גבוהה של ApoE נמצאו משקעים רבים יותר של עמילואידים באונה הטמפוראלית, אזור במוח שחיוני לזיכרון.


 


החומר PIB הוא הגלאי הרדיואקטיבי הראשון איתו ניתן היה לגלות משקעי בעזרת PAT scan. חומר גילוי (tracer) אחר לזיהוי עמילואיד β ידוע כ-flute או 18F flutyemetamol, דומה במבנה שלו ל-PIB, אלא שבמקום שייר פחמן מופיע בו שייר פלואור, מה שהופךtracer  זה ליציב יותר.


 


סבכיtau  כיעד טיפולי:


יש לזכור שעמילואיד הוא רק מרכיב אחד במשוואת האלצהיימר. המרכיב השני, סיבי טאו היוצרים את הסבכים בנוירונים, אף הוא נחשב יעד מבטיח למניעת התנוונות תאי העצב במוח. חוקרים מתמקדים כעת בתכנון מעכבים שיחסמו את הקינאזות המוסיפות עודף קבוצות זרחה (פוספאט) ל-tau, שכן אלו מהוות שלב חיוני בהיווצרות הסיבים, אם כי מאמצים אלו לא הניבו עדיין תרופות פוטנציאליות.


 


תמונות במבט על ומבט צד של מוחות אדם שנסרקו בשיטת PET עם חומר הגילוי העמילואיד PIB. מוחות בריאים נצבעים בגוון כחול, ואילו במוחות חולי אלצהיימר הפלאקים צבועים באדום.


 


 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים