אלכוהוליזם – האבחון והטיפול הפרמקולוגי במפגע האלכוהוליזם, חלק ג`.

המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, תל-השומר; 
החוג לגנטיקה מולקולארית 
וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

התכשיר הרביעי לטיפול באלכוהוליזם הוא
topiramate שכבר התפרסם על ידי אישור
שקיבל מה-FDA   לטיפול במפגעי פרכוסים, למניעת מיגרנה ולסייע
בהפחתת משקל (בשילוב עם phentermine).

מטה- אנליזה של השפעות תכשיר זה לטיפול במפגעי אלכוהול, שכללה 7 מחקרים מבוקרים
ואקראיים בהם   השתתפו במקובץ 1,125 שתייני
אלכוהול כרוניים, הראתה ש-topiramate היה כרוך במספר גדול יותר של ימים ללא שתיית אלכוהול, וכן בתדירות
נמוכה יותר של אירועי binge drinking
בהשוואה לפלצבו ( Blodgett וחב' ב-Alcohol Clin Exp Res משנת 2014).
במחקר זה, השוו השפעת topiramate
לזו של naltrexone
במספר היבטים של אלכוהוליזם. נמצא ש-topiramate היה כרוך בהפחתה משמעותית של binge drinking בהשוואה ל-naltrexone, אם כי לא בהימנעות כללית
מאלכוהול. יחד עם זאת, מטה-אנליזה עדכנית יותר שבצעה השוואה גורפת יותר של השפעת nalmefene, naltrexone, acamprosate, baclofen ו-topiramate על הפחתת שתייה בקרב
6,036 מטופלים, הגיעה למסקנה המאכזבת שאין ראיות באיכות גבוהה שחמשת תכשירים אלה
יעילים בהגברת השליטה של השתיין המתמיד על מנהגי השתייה שלו (Palpacuer וחב' ב-Addiction משנת 2018).

תופעות הלוואי היו באופן משמעותי
שכיחות יותר תוך שימוש ב-topiramate בהשוואה לפלצבו, והן כללו חישות מדומות (פרסטזיות) (50.8% לעומת
10.6%), אנוקסיה (19.7% לעומת 6.9%), עצבנות יתרה (14.2% לעומת 7.5%), קשיי ריכוז
או תשומת-לב (14.8% לעומת 3.2%), תחושת טשטוש (11.5% לעומת 5.3%), פגיעה בחוש הטעם
(23.0% לעומת 4.8%) וגרד (1.4% לעומת 1.1%) (Johnson וחב' ב-JAMA משנת 2007).
אנליזה יותר מפורטת של פגיעה קוגניטיבית חולפת הנגרמת על ידי topiramate, הראתה שהיא כללה האטה
מנטאלית וירידה מתונה ברהיטות וֶרבּאלית ובזיכרון, כל אלה נמצאים במתאם עם מינון
התכשיר (Knapp
וחב' ב-Journal of Clinical
Psychopharmacology משנת 2015).

הנחיות קליניות מעשיות:
בשנת 2018 פרסם באיגוד הפסיכיאטרי האמריקני (APA) הנחיות מעשיות והמלצה
שהתכשירים המאושרים על ידי ה-FDA, דהיינו disulfiram, naltrexone
ו-acamprosate
יוצעו לשתיינים עם פגעי אלכוהול מתונים עד חמורים (Reus וחב' ב-American Journal of Psychiatry
משנת 2018).
הנתונים העדכניים דווקא תומכים ב-naltrexone להפחתת הסיכון ל-binge drinking, וב-acamprosate
להימנעות (abstinence)
מצריכת אלכוהול, אם כי 2 מחקרים רב-מוסדיים בארה"ב מצאו ש-acamprosate אינו יעיל יותר מפלצבו
בכל היבט של צריכת אלכוהול (Jonas וחב' ב-JAMA
משנת 2014).
השימוש ב-disulfiram
נראה מוצדק רק אם הצריכה שלו מוקפדת ונמצאת תחת פיקוח כדי לוודא היענות והקפדה על
נטילת התכשיר.

הנחיות ה-APA מציעות גם ש-gabapentin או topiramate יוצעו אך המספר הקטן
יחסית של מטופלים שנחקרו, המספר הגדול יחסית שלא מתמידים לאורך כל הניסוי, והעובדה
ש-gabapentin
עלול לגרום לשִׁכָּרוֹן או להַרְעָלָה לא תומכים בתכשיר זה מועמד מומלץ כטיפול
קו-ראשון.
נראה שסיכום ביניים של שלל הניסויים שבוצעו עד כה, ממליץ על topiramate, disulfiram, acamprosate ו-naltrexone כטיפולי קו-ראשון ראויים,
זאת על פי המחלקה לטיפול ביוצאי הצבא האמריקני (VA) בהנחיות מחודש אפריל
2018. יש לציין שאפילו לפני פרסום המלצות ה-VA, השימוש ב-topiramate בקרב חיילים משוחררי הצבא
בארה"ב הוכפל במרוצת 3 שנים (Del Re חב' ב-Addiction Science & Clinical
Practice משנת 2013).

טיפול משולב תרופתי ופסיכולוגי לגמילה
מאלכוהול:
התערבויות פסיכולוגיות נמצאו יעילות בטיפול של צריכה כבדה של אלכוהול (Petri וחב' ב-Clinical Manual of Addiction Psychopharmacology משנת 2014). טיפולים פסיכולוגיים אלה כוללים התערבויות לפרקי זמן
קצרים, תרפיה התנהגותית-קוגניטיבית, תרפיה להגברת המוטיבציה, גישות התנהגותיות,
תרפיות משפחתיות, ושיטת "12 הצעדים". מכל הגישות הללו, ההתערבויות לפרקי
זמן קצרים, הנמשכות בדרך כלל בין 15 ל-20 דקות, הן הפשוטות והקלות ביותר לביצוע
למטופלים. כאשר נחוצה תרפיה פסיכולוגית יותר אינטנסיבית (כגון תרפיה
התנהגותית-קוגניטיבית), הדרך היעילה ביותר היא על ידי טיפול משולב של פסיכולוג
ורופא שיכול לחתום על מתן התכשירים השונים שחלקם חייבים להינתן כמרשם.

מטה-אנליזה עדכנית שסכמה 34 מחקרים עם
מספר כולל של 15,197 מטופלים, הראתה שאלה מתוכם שקבלו תמיכה פסיכולוגית קצרה צרכו ביום
בממוצע פחות 20 גרם של משקה אלכוהולי (המהווים 1.5 לגימות סטנדרטיות), בהשוואה
לאלה שלא נתמכו פסיכולוגית, זאת לאחר שנה של טיפולים. יחד עם זאת, היה רק הבדל קטן
בלבד בין שתי הקבוצות בהקשר של תדירות צריכת האלכוהול או במספר הימים של binge drinking.

רוב הניסויים הקליניים בהם נבחנו
תכשירים לטיפול באלכוהוליזם, כללו משתתפים שהיו חשופים גם לטיפול פסיכולוגי על מנת
להגביר את הדבקות שלהם ואת ההיענות לטיפול התרופתי. למרות ששילוב של תמיכה
פסיכולוגית וטיפולים פרמקולוגיים להפחתת הכמיהה לאלכוהול, עשוי להיות יעיל יותר
מכל אחד משני הטיפולים האחרונים בנפרד, רק מחקרים מעטים בחנו את ההשפעה של דרגות
אינטנסיביות שונות של הטיפול הפסיכולוגי. לפיכך, המלצות מוחלטות על המינון
האופטימלי המחקר הידוע כ-של הטיפולים המשולבים הן בלתי אפשריות. המחקר הידוע כ-Combined Pharmacotherapies & Behavioral Interventions for
alcohol Dependence Study השווה 4
חודשי טיפול עם naltrexone,
acamprosate או שילוב
של השניים, עם פלצבו בהשתתפות 1,383 מטופלים.

כל קבוצות הניסוי קיבלו או טיפול
פרמקולוגי קצר טווח, או טיפול משולב, או טיפול פסיכולוגי אינטנסיבי יותר. החלוקה
לקבוצות הייתה אקראית וכפולת-סמיות. במשך 4 חודשי הניסוי, 68.2% מבין מטופלי naltrexone, התפתו ל-binge drinking אחד ליום, בהשוואה
ל-71.4% מבין מטופלי פלצבו. כאשר הטיפול ב-naltrexone היה משולב עם פיקוח רפואי, נמנעו המטופלים משתיית אלכוהול ב-80.6%
מהימים בהשוואה ל-75.1% בקבוצת הפלצבו. לא נראה שהסיוע הפסיכולוגי שיפר בהרבה את
הטיפול הפרמקולוגי בלבד, אם כי שיפור קל אמנם הושג.

גישה טיפולית מומלצת:
אין ספק שמטופלים במאובחנים עם נזקים גופניים ונפשיים של עישון, חייבים להפחית את
צריכת האלכוהול באופן משמעותי. למרות שההנחיות העדכניות בהקשר של שתיה מתונה,
ממליצות שגברים יסתפקו בשתי לגימות ליום, ונשים תסתפקנה בלגימה אחת ליום,  מטה-אנליזה של כמעט 600,000 משתתפים הראתה מתאם
חיובי בין רמת השתייה המופחתת לבין עלייה בתמותה מסיבה כלשהי כבר כאשר הפחתת
השתייה הגיעה ל-100 גרם בשבוע (שהיא שוות-ערך לשתייה אחת בלבד ליום), ללא קשר
למגדר (Wood
וחב' ב-Lancet
משנת 2018).
במשולב עם ייעוץ פסיכולוגי קצר, תכשירי קו-ראשון כגון naltrexone פומי, נחשב טיפול נסבל:
הוא יכול להתחיל במינון של 25 מיליגרם ליום, ולהיות מוגבר ל-50 מיליגרם ליום לאחר
שלושה ימים. מחקרים לא השוו באופן ישיר את ההשפעות של הדרישה להימצא בתקופה של הימנעות
מאלכוהול כתנאי להתחלת הטיפול התרופתי.

למרות שיש ראיות לכך שככל שתקופת
ההימנעות משתייה לפני תחילת הטיפול עם naltrexone ארוכה יותר, תוצאות הטיפול יעלות יותר (O'Malley וחב' ב-Journal of Clinical Psychopharmacology),
יש מחקרים המראים שטיפול ב-naltrexone
(Kranzier וחב' באותו
כתב-עת משנת 2003), או ב-topiramate
(Kranzier
וחב' ב-American Journal of Psychiatry משנת 2014), לא היו זקוקים לתקופת הימנעות משתייה לפני תחילת
הטיפול, כדי שתוצאות טיפולים אחרונים אלה יהיו עדיפים על פלצבו.
שתיינים שאינם מגיבים לגישה תרופתית זו, או כאלה שעשוים להפיק יותר תועלת מתמיכה
פסיכולוגית אינטנסיבית, אמורים לפנות לפכיכו-תרפיסט מיומן אך במקביל להמשיך בטיפול
התרופתי. אם הטיפול ב-naltrexone אינו מתברר
יעיל לאחר חודש, כדאי אולי לעבור לטיפול ב-topiramate במינון התחלתי של 25
מיליגרם ליום, ומעבר הדרגתי למינון של 100 מיליגרם ליום במהלך של 5-6 שבועות.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.