פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
בקרה על המטבוליזם של PTH:
הקולטנים על פני תאי פ"ת החשים בסידן, מגיבים לרמות סידן בנסיוב על ידי שחרור מוגבר של PTH במצב של היפוקלצמיה, או בשחרור מופחת של PTH במצב של היפרקלצמיה. PTH מעודד ספיגת עצם, המגבירה את רמות סידן וזרחן בנסיוב. בכליה PTH מעודד ספיגה מחדש של סידן, ומעודד הפרשת זרחן. PTH גם מסייע בהמרת25-hydroxyvitamin D ל-1,25 dihydroxyvitamin D בכליות, מה שגורם להגברת הספיגה מהמזון של סידן וזרחן במעי.
הוריות לכריתה של בלוטות הפארא-תירואיד (להלן פ"ת) במטופלים עם פארא-היפרתירואידיזם ראשוני כוללות נוכחות של תסמינים, גיל של 50 שנה או צעירים יותר, רמות סידן בנסיוב של 1 מיליגרם/דציליטר מעל סף הנורמה העליון, אוסטאופורוזיס, פינוי קראטינין של פחות מ-60 מ"ל/דקה/1.73 מ2, יצירת אבני כליות, נפרוקלצינוזיס (תכולת סידן גבוהה בכליות והסתיידותן), והיפרקלציאוריה (רמת סידן גבוהה בשתן מעל 400 מיליגרם/דציליטר שתן).
כריתה של בלוטות הפ"ת נמצאה מנרמלת את רמות PTH וסידן, מפחיתה יצירת אבני כליות, מפחיתה את ההתדרדרות בתפקודי הכליות, ומשפרת את צפיפות המינרלים בעצמות (Tassone וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & metabolism משנת 2015, ו-Rubin וחב' באותו כתב עת משנת 2008).
סיבוך של היפו-פארא-תירואידיזם לאחר ניתוח הכריתה נדיר ומתרחש רק ב-0-3.6% מהמקרים. הסיכונים במצבים של היפר-פארא-תירואידיזם ראשוני לא מטופלים, כוללים מחלה קרדיו-וסקולרית, מחלה צרברו-וסקולרית, אי-ספיקת כליות, יצירת אבני כליות, וצפיפות מינרלים נמוכה בעצמות, ואפילו מקרי מוות (Coltier וחב' ב-Endocrinology Practice משנת 2019).
להלן ההתנהלות הרפואית-תרופתית במצב של היפר-פארא-תירואידיזם ראשוני (Khan וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2004, Etter-Vainicher וחב' ב-Journal of the American Geriatric Society משנת 2018, ו-Tsvetov וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2017):
א) טיפול עם ביפוספונאטים כגון alendronate (שם מותג Fosamax ) שנועד להגביר את צפיפות המינרלים בעצם, אינו משנה את ריכוזי סידן ו-PTH בנסיוב.
ב) טיפול עם תכשירים קלצימימטריים המפחיתים את ריכוזי PTH וסידן בנסיוב. תכשירים אלה פועלים להגביר את הרגישות של הקולטנים החשים את ריכוזי הסידן החוץ-תאיים ומפחיתים את הפרשת PTH ואת ריכוז הסידן בנסיוב. תכשירים כגון cinacalcet (שם מותג (Sensipoar, etelcalcetide(שם מותג (Parsabiv מפחיתים את ריכוזי הסידן וה-PTH, בלי לשנות את צפיפות העצם.
ג) טיפול הורמונלי לנשים בגיל המעבר: טיפול עם אסטרוגנים מגביר את צפיפות העצם ומפחית את ריכוז סידן בנסיוב ללא שינוי ברמת PTH.
ד) טיפול עם נוגדן חד-שבטי כגון denosumab מגביר את צפיפות המינרלים בעצם, מפחית את ריכוז הסידן בנסיוב, כאשר רמת PTH אינה משתנה או אף עולה מעט.
ה) תכשירים משתנים כגון chlorthalidone ו-hydrochlorothiazide המפחיתים ריכוז סידן בשתן ומפחיתים את הסיכון של יצירת אבני-כליות, מגבירים את צפיפות המינרלים בעצמות, מפחיתים את ריכוזי סידן בשתן, כאשר ריכוז סידן בנסיוב עולה או לא משתנה. ריכוזי PTH פוחתים.
ו) טיפול עם ויטמין D מגביר צפיפות מינרלים בעצמות, כאשר ריכוז סידן בדם או בשתן מוגבר או ללא שינוי, וריכוז PTH מופחת.
מטופלים א-תסמיניים שאינם מועמדים לניתוח, חייבים להיות מנוטרים על מנת לזהות את אלה מתוכם הראויים לטיפולים תרופתיים, על ידי מדידת סידן וקראטינין בנסיוב, מדידת תפקוד הכליות(GFR) אחת לשנה, ומדידת צפיפות עצם אחת לשנה-שנתיים.
יש לעודד את כל המטופלים לשתות מים בכמות מספקת, על מנת להפחית יצירת אבני כליות, לבצע פעילות גופנית סדירה כדי להפחית את תהליכי ספיגת העצם, ולהימנע מתכשירים הגורמים להיפר-קלצמיה כגון תיאזידים וליתיום, ולשמור על צריכת סידן נאותה של 1 גרם ליום, וצריכת ויטמין D נאותה של 400-800 יחידות ליום כדי לשמור על ריכוז 25- hydroxyvitamin-D בנסיוב של 20-30 ננוגרם/מ"ל, כדי למנוע עליות ברמת PTH.
היפר-פארא-תירואידיזם שניוני:
מצב זה נגרם משינויים בוויסות של רמות סידן, פוספאט וויטמין D הנגרמים על ידי גורמים לא פארא-תירואידיים המובילים לרמת PTH מוגברת. מצב זה נגרם לרוב כתוצאה ממחלת כליות כרונית, וחסר של ויטמין D ופחות בגלל תרחישים גסטרו-אינטסטינליים הפוגעים בספיגת סידן מהמזון (Fraser ב-Lancet משנת 2009).
בדיקות מעבדה להערכה של הסיבות הפוטנציאליות להיפר-פארא-תירואידיזם שניוני ולהתנהלות איתו, כוללות מדידת רמת PTH בנסיוב, כמו גם מדידת קראטינין, סידן, פוספאט, אלבומין, alkaline phosphatase ורמת 25 hydroxyvitamin D (Ketteler וחב' ב-Kidney International משנת 2017). התנהלות נכונה במצב של היפר-פארא-תירואידיזם שניוני חשובה למנוע תחלואת עצם ומחלות קרדיו-וסקולריות.
הטיפול ההתחלתי בהיפר-פארא-תירואידיזם שניוני, מתרכז במניעת היפר-פוספטמיה חמורה והיפר-קלצמיה, הנכרכים אפילו בסכנת תמותה. ישנן ראיות מוגבלות המצביעות על כך שהתערבות דיאטתית להגביר צריכת סידן, ולהפחית צריכת פוספאט וחלבון עשויה לשפר את צפיפות המינרלים בעצם במחלת כליות כרונית (Liu וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2015).
החברה האנדוקרינית האמריקנית ממליצה על נטילת תוסף של 50,000 יחידות של ויטמין D אחת לשבוע למשך 8 שבועות, או 6,000 יחידות כאלה אחת ליום על מנת להשיג רמת hydroxyvitamin D25 מעל 30 ננוגרם/מ"ל. ולאחריה מינון תחזוק של 1,500-2,000 יחידות ליום (Holick וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2011).
ניתן להפחית רמות פוספאט על ידי מגבלות דיאטתיות ועל ידי תכשירים קושרי פוספאט, אך תכשירים אלה לא נמצאו רלוונטיים קלינית למחלות עצם, למחלות קרדיו-וסקולריות או אף לתמותה בקרב מטופלים עם מחלת כליות כרונית שאינם עוברים דיאליזה.
לאחר ההתנהלות עם ריכוזי סידן, פוספאט וויטמיןD ,תכשירים קלצימימטריים ואנלוגים של ויטמין D יכולים להילקח בחשבון, על מנת להפחית את רמות מוגברות באופן עיקש של PTH במטופלים מבוגרים עם מחלת כליות כרונית בדרגה 4-5, כמו גם באלה עם היפר-פארא-תירואידיזם חמור ומתקדם.
למרות שתכשירים קלצימימטריים נמצאו מפחיתים ביעילות את רמת סידן, הם עלולים לגרום להיפוקלצמיה, והם אינם יעילים להפחית אירועי שברים, מחלה קרדיו-וסקולרית או תמותה ((Palmer וחב' ב-American Journal of Kidney disease משנת 2020, ו-Ballinger וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2014).
במטופלים עם היפר-פארא-תירואידיזם שניוני שעוברים דיאליזה, כריתת בלוטות הפ"ת משפרת את ההיפרקלצמיה, את ההיפרפוספטמיה, את צפיפות העצם, ואת איכות החיים וכרוכה גם בהישרדות ארוכה יותר ב-15-57% (על פי Lao וחב' ב-Clinical Journal of the American Society of Nephrology משנת 2018).
התנהלות קלינית במקרים של פארא-היפר-תירואידיזם שניוני:
א) תכשירים קלצימימטריים: cinacalcet (שם מותג Sensipar) ) מפחית רמת PTH.
Etelcalcetide שם מותג (Parsabiv) גורם לתופעות לוואי כגון היפוקלצמיה ובחילה.
ב) תוספי סידן: קלציום קרבונאט, קלציום ציטראט וקלציום גלוקונאט, מגבירים רמת קלציום.
ג) קושרי פוספאט: קלציום אצטאט, קלציום קרבונאט, lantanum (שם מותג (Fosrenol ו-sevelamer hydrochloride. תכשירים אלה מפחיתים ריכוזי פוספאט ו-PTH בנסיוב. תופעות לוואי: היפרקלצמיה, סיכון מוגבר לאבני כליות, עצירות, חמצת מטבולית.
ד) אנלוגים של ויטמין D: תכשירים אנלוגים כגון calcifediol, calcitriol, doxecalciferol ו-paricalcitol, מגבירים בנסיוב רמות סידן ופוספאט. מפחיתים רמת PTH כמו גם את ספיגת העצם. לא גורמים להיפרקלצמיה.
ה) תוספי ויטמין cholecalciferol ו-ergocalciferol. מגבירים רמות סידן בנסיוב.
היפו-פארא-תירואידיזם:
זהו תרחיש נדיר הנגרם ב-75% מהמקרים על ידי פגיעה יאטרוגנית בבלוטות הפ"ת במהלך ניתוח של הצוואר (Brandi וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2016, ו-Clarke וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה). אטיולוגיות נוספות פחות שכיחות כוללות גורמים אוטו-אימוניים, גנטיים, מטבוליים, וממאירות. היפו-פארא-תירואידיזם, נובע מהפרשה לא מספקת שלPTH או מוטציה בגן CaSR המקודד לחלבון Calcium-sensing receptor.
כל אחד משני גורמים אלה מגביר הפרשת סידן בשתן, מפחית פעילות אוסטאוקלסטים ומפחית יצירה של 1,25 dihydroxyvitamin D.
היפו-פארא-תירואידיזם מאובחן על ידי רמה נמוכה או נורמלית של PTH, בעת ובעונה אחת עם רמות נמוכות של סידן בנסיוב, ורמת מגנזיום נורמלית בנסיוב (Gafni ו-Collins ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).
בהיפו-פארא-תירואידיזם כרוני מטרות הטיפול הן למנוע תסמינים של היפוקלצמיה, ולשמור על ריכוזי סידן בקצה התחתון של תחום הנורמה, וכן להגביל hypercalciuria. צריכת סידן יומית של 1.3-3.0 גרם, ואנלוגים של ויטמין D כגון calcitriol הם אמצעי הטיפול העיקריים.
מחלות פארא-תירואיד אחרות:
MEN (או (multi endocrine neoplasia) נדירה, כאשר MEN1 מקיף מגוון של גידולים הקשורים לבלוטות הפ"ת, בלוטת יותרת המוח (היפופיזה), ובלוטת הלבלב (McDonnell וחב' ב-Journal of Internal Medicine משנת 2019). MEN2A כולל קרצינומה במדולה של התירואיד, פאוכרומוציטומה, והיפר-פארא-תירואידיזם. בהתחשב באופי האוטוזומלי-דומיננטי של תסמונות ,MENיש צורך בבדיקה גנטית וניטור של כל בני המשפחה מקרבת-דם ראשונה למטופל עם MEN1 או עםMEN2 (Thakker וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2012, ו-Brandi וחב' באותו כתב-עת משנת 2001).
כל המטופלים עם תסמונות MEN הראויים להתערבות כירורגית, צריכים לעבור כריתה חלקית של בלוטות הפ"ת, בתלות במיקום הבלוטה הנגועה, בפתולוגיה ובדרגת המעורבות של הגידול.
למרות שהוא נחשב נדיר, סרטן הפ"ת יכול לפגוע ב-0.5-5.0% מהמטופלים עם היפר-פארא-תירואידיזם ראשוני, והוא יכול לבוא לביטוי כהיפרקלצמיה בולטת, או אפילו כ- laryngeal nerve palsy (Rodrigo וחב' ב-Cancer Treatment Review משנת 2012).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
23/04/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
