אי סדירות בבלוטות הפארא-תירואיד – חלק א

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

ארבע בלוטות הפארא-תירואיד (להלן פ"ת) ממוקמות בסמוך לבלוטת התירואיד (Shoback וחב' ב-Basic & Clin Endocrinol משנת 2018).

בלוטות הפ"ת מווסתות את רמת הסידן בנסיוב בתגובה לרמות א-נורמליות. כאשר הקולטן החש בסידן הממוקם על פני תאים פ"ת, מזהה רמות סידן נמוכות, אחד או יותר מבלוטות פ"ת מפריש הורמון פארא-תירואידי (להלן PTH), שהוא פפטיד המורכב מ-84 חומצות אמינו.
PTH מגרה אוסטאוקלסטים לספיגת עצם ולהפרשה של סידן לדם, וכן מפחית את פינוי הסידן בשתן, וכן מעודד ספיגה מוגברת של סידן במעי, הנעזרת על ידי 1,25-dihydroxyvitamin D (תרשים למטה בסוף המאמר).
והיפוכו של דבר, כאשר רמות הסידן בדם גבוהות, יש דיכוי של יצירה ושל הפרשת PTH, כאשר היפר-מגנזמיה ו-,1,25-dihydroxyvitamin D תורמים לכך. מפגעי פ"ת יכולים להיות ראשוניים או שניוניים.
הגישה ההתחלתית לאנומליה של סידן:
אי-סדירות של בלוטות פ"ת מזוהים לרוב במקרה כאשר מוצאים אנומליה ברמות סידן בנסיוב, כאשר בוחנים מצבים פתולוגיים של הכליות או של העצם (Misiorowsky ו-Zglicziski ב-Adv Med Sci משנת 2012). ברגע שמתגלה אנומליה ברמת סידן בדם, צריכה להתבצע הערכה סיסטמית של סיבות אפשרות למצב זה.

להלן סימנים קליניים הכרוכים בהיפר-קלצמיה או ב-היפוקלצמיה:

בעיות קרדיו-וסקולריות שעלולות לגרום להיפרקלצמיה הן בעיות בקצב הלב, קצב לב אטי, יתר לחץ-דם, פעימות לב מוגברות (פלפיטציות), מקטע מאורך של PR באק"ג, או מקטע מקוצר של מקטע QT באק"ג.
בעיות קרדיו-וסקולריות שעלולות לגרום להיפוקלצמיה הן בעיות קצב לב, קוצר נשימה, אי-ספיקת לב, תת לחץ-דם, מקטע QY מאורך, התעלפות, או טורסד-דה-פואנט או בתרגום "פיתול השנתות", שהוא סוג של טכיקרדיה חדרית המציג אפיונים ייחודיים באק"ג ועלול לגרום לפרפור חדרים.
בעיות גסטרו-אינטסטינליות שעלולות לגרום להיפרקלצמיה הן כאבי בטן, אנורקסיה, עצירות, דיספפסיה (הפרעה במערכת העיכול, המתבטאת בחלק העליון של הבטן במכלול של תסמינים הנקראים תסמינים דיספפטיים: תחושת נפיחות, גזים, עצירות או שלשול, תחושת שובע מוקדם ומלאות ללא קשר לגודל הארוחה, גיהוקים, תחושת שריפה, בחילה, הקאה ועוד), כאב אפּיגסטרי, פנקראטיטיס). כאבי בטן כרוכים בעיקר בהיפוקצמיה.

בעיות שריר שלדיות שעלולות לגרום להיפרקלצמיה הן כאבי עצמות, שברים, מיאלגיה (כאבי שרירים) או ארתאלגיה (בעיות במפרקים). התכווצויות שרירים עלות לגרום להיפוקלצמיה.

בעיות נוירולוגיות שעלולות לגרום להיפרקלצמיה הם כאבי-ראש, איבוד זיכרון, היחלשות כושר הריכוז, בעיות ראייה, תחושת בלבול חריפה (דלירים), בעיות שינה, תחושת רדימות (לתרגיה).
בעיות נוירולוגיות אקוטיות שעלולות לגרום להיפוקלצמיה הן בעיות ראייה, פרכוסים, כאבי ראש, טטניה (tetany) שהן התכווצויות שרירים קשות, סימן Trousseau (מצב בו שריר כף היד מתכווץ לאחר ניפוח שרוול של מכשיר למדידת לחץ דם למשך 3–5 דקות, ללחץ גבוה מעל ללחץ הדם הסיסטולי), וכן סימן Chvostek (בו השרירים מתאפיינים בפעילות טונית עצמונית) התכווצויות ופרכוסים, ("יד המיילד"), Chvostek's sign)- הקשה עם האצבע מעל לעצב הפנים תביא להתכווצות שרירי הפנים באותו צד(, וכן מצב הידוע כ- circumoral numbnessבו יש חסר או הפחתה של תחושה סביב הפה.
בעיות נוירולוגיות כרוניות שיכולות לגרום להיפוקלצמיה הן שיטיון ופרקינסוניזם. גורמים פסיכיאטריים שיכולים לגרום להיפר-קלצמיה אך גם להיפו-קלצמיה הם דיכאון, דאגנות ואי-יציבות רגשית.

גורמים נשימתיים שיכולים לגרום להיפו-קלצמיה הם קולות נשימה דמויי-צפצוף שנוצרים בגלל היצרות של דרכי הנשימה, כמו באסטמה (להלן (wheezing, עווית סימפונותbronchospasm) ) שהיא התכווצות לא סדירה של השריר החלק של דרכי הנשימה בריאות הגורמת להיצרותם, שאיפת האוויר בדרך-כלל סדירה, אך נשיפתו מלווה בצפצופים. מצב נוסף שיכול לגרום להיפו-קלצמיה הוא עווית גרון (להלן laryngospasm) או סגירה של הגרון, החוסמת את זרימת האוויר לריאות; מופיעה בדרך-כלל כחלק מתגובה אלרגית, כגון בצקת אלרגית.

גורמים כלייתיים שיכולים לגרום להיפר-קלצמיה הם אי-ספיקת כליות, מצב של עווית כלייתית (להלן renal colic) שעלולה להתרחש בחולה עם אבני כליות, כתוצאה מירידת אחת האבנים מהכליה אל השופכן וחסימתו באופן חלקי או מוחלט.
התסמינים הנפוצים הם: כאב פתאומי וחזק באזור המותן המקרין בדרך כלל לבטן התחתונה ועשוי להיות מלווה בבחילות, הקאות ולעיתים בהופעת דם בשתן; צימאון יתר (להלן polydipsia) ושתן מרובה (polyuria) (Minisola וחב' ב-British Medical Journal משנת 2015, Cooper ו-Gittoes באותו כתב-עת משנת 2008, ו-Bilezikian ב-New England Journal of Medicine משנת 1992).

בירורים נוספים שצריכים להתבצע הם סקירה היסטורית הכוללת צריכה דיאטתית של סידן וזרחן, אופי התרופות בשימוש, ורמות מוגברות של סידן בנסיוב, שימוש תדיר בתוספים המכילים סידן, וסיפור משפחתי של מפגעים אנדוקריניים. ההיסטוריה של המטופל בהקשר של תרחישים כגון שברי עצם, פנקראטיטיס ואבני כליות, שיכולים לגרום לרמות סידן אנומליות.

בדיקות מעבדה התחלתיות, עשויות לסייע בבירור של אטיולוגיה פוטנציאלית של אי-סדירות של פ"ת המשפיעה על רמות סידן. היפר-פארא-תירואידיזם ראשונית או ממאירות, הן הסיבות השכיחות ביותר להיפר-קלצמיה, כאשר סיבות נוספות להיפר-קלצמיה התלויות בהורמון PTH הן נטילת ליתיום, גורמים גנטיים כגון היפר-פארא-תירואידיזם משפחתית, מצב של familial hypocalciuric hypercalcemia, דהיינו מצב משפחתי של היפרקלצמיה על רקע של הפרשה נמוכה של סידן בשתן, מצב שלmultiple endocrine neoplasia או התסמונת הרב-בלוטית (גידולים אנדוקריניים משולבים) המתחלקת למספר קבוצות: תסמונת רב-בלוטית מסוג 1, כוללת: אדנומה של יותרת-המוח, אדנומה או היפרפלזיה של יותרת-התריס, אדנומה של איי הלבלב, שאת של קליפת יותרת-הכליה (אדרנל), ליפומות, פוליפים של הקיבה, תימומות ושוואנומות. תסמונת רב-בלוטית מסוג 2 כוללת: פאוכרומוציטומה, אדנומה או היפרפלזיה של בלוטות יותרת-התריס, קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס. תרחיש נוסף הגורם להיפר-קלצמיה הוא hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT) שהיא תסמונת מולדת, הגורמת לפעילות-יתר של בלוטות הפ"ת.
תסמונת זו מתחילה בדרך כלל בסוף שנות ההתבגרות או הבגרות הצעירה, והיא נגרמת בדרך כלל מאדנומה המתפתחת בבלוטות הפ"ת, אך עלולה גם להיגרם על ידי קרצינומה של בלוטות אלו. בחלק מהחולים עם HPT-JT מתפתח גידול שפיר בלסת הידוע כ-ossifying .fibroma.

נשים עם HPT-JT עלולות לפתח גידולים ממאירים ברחם. תרחיש נוסף שיכול לגרום להיפר-קלצמיה הוא היפר-פארא-תירואידיזם שלישוני בו יש הפרשה מוגברת של PTH בדרך כלל במטופלים עם מחלת כליה סופנית, או לאחר השתלת כליה.
מצבים שעלולים לגרום להיפרקלצמיה ללא תלות ב-PTH הם המצבים הבאים: אי-ספיקת כליות חריפה או כרונית; נטילת תרופות כגון תיאזידים, תאופילין, ויטמין A, נטילת PTH סינטתי, נטילת תכשירים למניעת אוסטאופורוזיס כגון Forteo או Tymlos.
מצבים סרטניים שעלולים לגרום להיפר-קלצמיה בתלות ב-PTH הם גרורות אוסטאוליטיות כגון multiple myeloma. מפגעים אנדוקריניים הקשורים להיפרקלצמיה הם thyrotoxicosis, אי ספיקה של האדרנל ופאוכרומוציטומה.
עודף של ויטמין D כצפוי גורם להיפר-קלצמיה אם הוא נצרך בהגזמה כתוסף, או אם הוא מגיע ממקור אנדוגני כמו בתסמונת Williams, או במחלות גרנולומטוזיות כגון סרקואידוזיס, שחפת, tuberculosis, היסטופלזמוזיס או coccidioimycosis. חסר של ויטמין D הוא הגורם השכיח ביותר להיפו-קלצמיה.

מצב נוסף שיכול לגרום להיפר-קלצמיה הוא "היפר-קלצמיה של ממאירות" שהיא תסמונת פארא-נאופלסטית על ידי פפטיד הקשור ל-PTH, שניתן להילקח בחשבון במטופלים עם רמות נמוכות של PTH, הופעה מהירה של תסמינים, איבוד משקל, איבוד תיאבון, והזעות ליליות. מצב זה לעתים קרובות כרוך עם קרצינומה של תאי קשקש, ובגידולים סולידיים בריאות, בשד, בוושט, בעור, בפי הרחם, ובכליות. היפר-קלצמיה תסמינית חריפה (רמות סידן בנסיוב מעל 14 מיליגרם/דציליטר), צריכה להיות מטופלת ללא דיחוי על ידי עירוי נוזלים, מתן ביפוספונאטים, מתן קלציטונין, donusumab או ביצוע דיאליזה.
מצב של היפוקלצמיה תסמינית חמורה שיכול להתבטא על ידי טטניה, פרכוסים ומקטע QT מאורך באק"ג, צרך להיות מטופל על ידי עירוי של calcium gluconate (Bilezikian ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metaboism משנת 2020).

היפר-פארא-תירואידיזם ראשוני:

מצב זה שכיח ומהווה את הגורם הנפוץ ביותר של היפר-פארא-תירואידיזם והיפר-קלצמיה מתונה (Insogna ב-New England Journal of Medicine משנת 2018). ב-היפר-פארא-תירואידיזם ראשוני, רמות הסידן בדרך כלל מוגברות ללא דיכוי ראוי של רמות PTH, שיכולות להיות נורמליות או אפילו מוגברות.
גורמי סיכון להיפר-פארא-תירואידיזם ראשוני כוללים הקרנות של הצוואר, צריכת ליתיום, ומצב שלmultiple endocrine neoplasia כאשר רוב המקרים נובעים מאדנומה, כאשר פחות משליש מהמקרים נובעים ממחלה רב-בלוטית (Wilhelm וחב' ב-JAMA Surgery משנת 2016). הערכה כוללנית של היפר-קלצמיה לזיהוי של היפר-פארא-תירואידיזם ראשוני, צריכה להתחיל עם הערכה קלינית של התסמינים ובדיקות מעבדה הכוללות מדידה של סך רמת סידן בנסיוב וכן מדידת סידן יוני, רמת אלבומין, רמת PTH, רמת קראטנינין, רמת hydroxyvitamin D25, מדידת רמת סידן בשתן כמו גם רמת קראטינין בשתן של 24 שעות, זאת כדי להבדיל מתרחיש של hypocalciuric hypercalcemia.
בדיקה מומלצת נוספת היא dual-energy x-ray absorptiometry להלן DXA)) לבדיקת צפיפות עצם (Bilezikian וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology & Metaboism משנת 2014).
מצב שלfamilial hypocalciuric hypercalcemia נדיר, ומאופיין על ידי רמות גבוהות במיוחד של סידן בדם,

הפרשה נמוכה של סידן בשתן, ורמות נורמליות או מעט גבוהות של PTH. תרחיש זה בדרך כלל לא דורש טיפול (Khan וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2017).
נמשיך ונדון באי סדירות של בלוטות הפארא-תירואיד במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
17/04/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן