אי סבילות ללקטוז – עוד מספר נתונים חשובים שאינם נחלת הכלל – חלק א

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

נכדה של מכר ותיק של הח"מ, בשנות ה-20 לחייה, התברכה לפני מספר חודשים בתינוק חמוד, שכבר בשבועות הראשונים לחייו אובחן כסובל מ-lactose intolerance.
בשתיים-שלוש שיחות שקיימו איתי הצעירה והוריה, נוכחתי לדעת שהרבה מושגים הקשורים למפגע זה, לא היו ברורים להם, ולכן אקדיש את הדברים הבאים לסקר את אי הסבילות ללקטוז מהיבטיו השונים.
תופעה זו היא לבטח אחת הרגישויות השכיחות ביותר למזון, הפוגעת בתינוקות וילדים בגיל הרך, ויש לה השלכות רפואיות ארוכות טווח.
למרות ששכיחות הרגישות ללקטוז (להלן ר"ל) אינה ברורה בגין חסר בבדיקות מאששות, אבחון לא מדויק והבנה לקויה של הסיבה לתופעה זו, אין ספק שהיא שכיחה במיוחד.
המספר הגדול של לוקים בר"ל נובע הן מאחוז גבוה של תינוקות החסרים את האנזים lactase, הן מפני שחלב מהווה מקור עיקרי-אם לא בלעדי-של הזנת תינוקות, וכן בגלל סיבות שניוניות הקשורות לפגיעה בשלמות רירית המעי (מוקוזה).

תינוקות מכל מוצא אתני או גזעי מייצרים אנזים הידוע כ-lactase-phlorizin hydrolase, המוכר בקצרה כ-lactase, שתפקידו לעכל חלב אם או את הדו-סוכר לקטוז הנמצא בפורמולות סטנדרטיות של מזון תינוקות (Suchy וחב' ב-NIH Consensus state Scientific Statements משנת 2010, ו-Tishkoff וחב' ב-Nature Genetics משנת 2007).
ברוב התינוקות לאחר שהם נגמלים מהנקה, יש ירידה ביצירת האנזים lactase (על פי Brussow ב-Environmental Microbiology משנת 2013).
הביטוי של lactase יכול להתגלות בעובר כבר במהלך ההיריון והוא מגיע לשיאו ביילוד, ומתחיל לדעוך כבר בגיל מספר חודשים (Deng וחב' ב-Nutrients משנת 2015).
הסוכר לקטוז אינו מסוגל להיספג דרך האפיתל של המעי הדק, בלי שהוא עובר הידרוליזה על ידי lactase ליצירת שני החד-סוכרים המרכיבים אותו, גלוקוז וגלקטוז, הנספגים בקלות ומגיעים לדם (Sweetser בסקירתו במגזין הבריאות של Mayo Clinic משנת 2016).
פעילות נמוכה של האנזים מונעת כאמור ספיגת לקטוז במעי הדק, וכך הוא ממשיך בדרכו לנהור (lumen) של המעי הגס, שם הוא מתפרק על ידי תסיסה של פלורת החיידקים ליצירת חומצה לקטית תוך שחרור מימן, מה שעלול לגרום לתסמינים של דרכי המעי התחתונות.

הגדרות:

ועידת קונצנסוס של ה-NIH, הגדירה ר"ל כמצב בו "תסמינים גסטרו-אנטרליים מתרחשים מצריכה חד-פעמית של לקטוז במזון, במי שלקטוז לא נעכל אצלו".
למרות שבעיות ספיגה במעי, ואי-עמידות למזון כלשהו (intolerance), נחשבים לעתים כתופעות זהות, ההגדרות של שני תרחישים אלה מצביעים על אי זהות בין השניים. כיוון שלקטוז לעולם אינו יכול להיספג כדו-סוכר, המושג אי-ספיגה (malabsorption) אינו מדויק טכנית.
חסר ראשוני של lactase מתאר מצב המתוכנת גנטית של ירידה בפעילות האנזים לאחר הגמילה מהנקה, שהוא תרחיש שכיח ומקובל. לעומתו, חסר מולד של lactase עובר בהורשה אוטוזומלית-רצסיבית, והוא כמובן שכיח פחות. חסר שניוני של lactase, מתאר פגיעה במיקרווילי (brush border) של רירית המעי, מה שכרוך לעתים במפגעים גסטרו-אנטרליים נוספים כגון גסטרו-אנטריטיס נגיפית, מחלת מעי דלקתית, מחלת צליאק, ניתוחי מעיים, או כל סיבה אחרת הפוגעת בשלמות רירית המעי הדק.

רמת לקטוז (בגרמים) בסוגי מזון שונים (בגרמים לספל או ל-200 גרם של גבינה או תוצר חלב מוצק אחר.

אפידמיולוגיה:

ר"ל תוארה כבר לפני למעלה מאלפיים שנה על ידי אבי הרפואה, היווני היפוקרטס (Fassio וחב' ב-Nutrients משנת 2018). הפולימורפיזם הגנטי השכיח ביותר שגורם לחסר ב-lactase, הוא שחלוף של נוקלאוטיד בודד על פני כרומוזום 2 הקשור לגן LCT המקודד ל-lactase, שמוצאים בעיקר בלבנים (Enattah וחב' ב-Nature Genetics משנת 2002).
יחד עם זאת, מספר פולימורפיזמים אחרים המובילים לחסר האנזים תוארו גיאוגרפית באוכלוסיות שונות באפריקה ערב הסעודית ופינלנד (Poulter וחב' ב-Annals of Human Genetics משנת 2003, Ingram וחב' ב-Human Genetics משנת 2009, ו-Imtiaz וחב' ב-Journal of Medical Genetics משנת 2007).
קיימות ראיות לכך שמוטציות אלו התרחשו באופן בלתי-תלוי לפני 5,000-10,000 שנים, והיו קשורים לבּיוּת של צאן כצורה של סלקציה טבעית (Shrimshaw וחב' ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 1988, ו-Bersaglieri וחב' ב-Journal of Human Genetics משנת 2004).

מוטציות אלו, בחלקן, מסייעות כיום להסביר את חסר האנזים ואת ר"ל. האוכלוסייה המושפעת ביותר בצפון אמריקה הם מהגרים ממוצא אסייתי, עם חסר אנזים שיכול להתגלות ב-15-100% מתוכם בתלות בארץ המוצא (כאשר השכיחות הגבוהה ביותר היא באלה שהגיעו מדרום-מזרח אסיה), אינדיאנים עם 79% פגיעוּת, אפרו-אמריקנים עם 75% פגיעוּת והיספאנים עם 51% פגיעוּת. לבנים בצפון אמריקה לוקים בחסר אנזים בשיעור של 21%, כאשר בין האחרונים אלה ממוצא סקנדינבי או צפון אירופי בהם רק 5-21% חסרים את האנזים.
ברחבי העולם פעילות מופחתת של lactase היא תופעה שכיחה, אך לא בהכרח כזו עם תסמינים קליניים. לדוגמה, מחקר בקרב 492 סינים שכולם היו עם חסר מולד של lactase, רק 28% מתוכם סבלו מר"ל בהתבסס על תסמינים (Zheng וחב' ב-Neurogastroenterologic Motility משנת 2015).
לפיכך, בעוד שהגנטיקה משחקת תפקיד משמעותי, היא אינה מספרת את הסיפור המלא בדבר אי העמידות ללקטוז.

התבטאות קלינית:

תסמינים גסטרו-אנטרליים טיפוסיים כוללים נפיחנות, שלשולים, הצטברות גזים במעי, הִמְהוּם מעיים (borborygmus) והתכווצויות מעי.
התסמינים מתחילים בדרך כלל 30 דקות עד מספר קטן של שעות לאחר אכילה או שתייה של מזון המכיל לקטוז.
מספר משתנים יקבעו את דרגת התסמינים, כולל מינון המזון, דרגת מיהולו, הפעילות השארית של lactase, מצב רירית המעי, רמת הפלורה החיידקית במעי הגס, והרגישות לתוצרי התסיסה החיידקית.
הביטוי של האנזים מכוון כאמור גנטית, והוא יכול להגיע לדרגות ביטוי שונות באנשים, מה שמשפיע על דרגת ההידרוליזה של לקטוז והסבילות לדו-סוכר זה. המיקרובּיוּם של המעי הגס קובע את צורת התסיסה של לקטוז שלא עוכל במעלה המעי, כאשר רמת תוצרי התסיסה תקבע את דרגת התסמינים. יש מסה גדלה של ספרות רפואית, המצביעה על כך שבחלק מהאנשים יכולים להופיע תסמינים כגון כאבי בטן, שלשולים, לאחר צריכת מוצרי חלב, בהשוואה לצריכת מרכיבים אחרים של חלב כגון החלבון הידוע כ-A1 β-casein (על פי Ho וחב' ב-European Journal of Clinical Nutrition משנת 2014).

תסמינים של ר"ל תלויים כמובן בכמות לקטוז הנצרכת באירוע אחד, כאשר כצפוי יש מתאם ישיר בין השניים (Shaukat וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2010). מחקר באוכלוסייה סינית עם חסר מוכח של lactase, מצא תסמינים מעטים בריכוזי לקטוז נמוכים (10 גרם), ויותר תסמינים בריכוזי לקטוז גבוהים יותר (20-40 גרם), כאשר הגברת התסמינים לינארית לרמת לקטוז (Yang וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2013).
צריכה של 50 גרם לקטוז בארוחה אחת, תגרום תסמינים ברוב המכריע של נבדקים. יחד עם ולמרבה ההפתעה, לא כל אלה עם ר"ל מתלוננים על תסמינים גם בצריכה של 50 גרם לקטוז בהזדמנות אחת.

נמשיך ונדון באי סבילות ללקטוז במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.

13/09/2020