פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
משמעויות:
קיימת דאגה לגבי המשמעויות ארוכות הטווח של רגישות ללקטז (להלן ר"ל). אנשים רבים שסבלו או סובלים ממפגע זה נמנעים משתיית חלב או אכילת מאכלי חלב. חלב ומוצריו הם מקורות מצוינים ושכיחים של סידן ושל ויטמין D. מאכלי חלב הם גם מקורות של אשלגן, מגנזיום, ריבופלבין, חלבון וחומרים מזינים נוספים.
הימנעות מצריכת חלב ומוצריו היא מקור סיכון לאוסטאופורוזיס, ולשברי פריכות העצם. הימנעות מלקטוז עלולה לעכב גדילת ילדים בשל חסר בשגשוג העצמות. גם מבוגרים עלולים לסבול מצפיפות נמוכה של מינרלים ברקמת העצם, על כל המשמעויות שלה. נערות צעירות הנמנעות משתיית חלב, נמצאות עם צפיפות עצם נמוכה כבר בגיל הצעיר של 10-13 שנה (Matlik וחב' ב-Pediatrics משנת 2007).
יחד עם זאת, שתייה מוגברת של חלב ואכילת מוצרי חלב, וסכנה מופחתת של שברי עצם, אינם בהכרח מצויים ביחס לינארי, ולא מעטים המחקרים והמטה-אנליזות שמפיקים ממצאים סותרים על השפעת צריכת מוצרי חלב וההתרחשות של אוסטאופורוזיס, כך שהמסקנות בנושא זה עדיין מתעתעות (Willett וחבריו ב-New England Journal of Medicine משנת 2020).
יתרה מכך, מספר מחקרים אפידמיולוגיים מביעים דאגה באשר לתופעות לוואי בריאותיות לא רצויות אפשריות מצריכת חלב ומוצריו המעובדים. לדוגמה, לקטוז וספיגת סידן אינם סותרים זה את זה, כאשר לקטוז אינו מפחית ספיגת סידן במעי והעברתו לדם.
מחקרים גם מראים שאלה עם ר"ל, הם בעלי איכות חיים דלה יותר בהשוואה לאלה ללא מפגע זה. שאלונים למילוי עצמי מעידים שהסובלים מר"ל מעידים שהם בעלי מדרג פיזי נמוך יותר אם כי המדרג הרגשי שלהם אינו מושפע. נשאלים אלה מציינים שהם גם צורכים פחות מצרכי מזון כגון קטניות ופירות, מה שמכליל אותם בקבוצה של חסכים בחומרים מזינים אחרים החיוניים לבריאות. חלקם הלא מבוטל מעיד בשאלונים אלה על ירידה באיכות חיים במדדים של אנרגיה פחותה, איכות שינה פחותה, תפקוד חברתי ירוד יותר, הנאה פחותה מאכילה והשפעה פיזית בתחומים שונים (Bohn וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2013).
האבחון של אי סבילות ללקטוז:
עדות עצמית על ר"ל אינה רגישה דייה (30-71%) ואף אינה ספציפית (25-87%) (על פי Jellema וחב' ב-Quaternary Journal of Medicine משנת 2010). בניסויים כפולי-סמיות קיים מתאם דל בין אי-סבילות ללקטוז לבין בעיות ספיגה במעי כאשר לצורך של אבחון נדרשים השניים (Suarez וחב' ב- New England Journal of Medicine משנת 1995), שכן אחד מהשניים הוא אובייקטיבי והאחר חשוף לדעה קדומה או לפירוש לתסמינים הניתן על ידי המטופל עצמו.
ישנן מספר דרכים לבחון את אי הספיגה של לקטוז (Misselwitz וחב' ב-European Gastroenterology Journal משנת 2013) כפי שיתואר להלן:
שיטה אחת היא לכמת את פעילות lactase ברירית המעי מביופסיות של דגימות הלקוחות מהתריסריון (המתבצעות יותר בילדים) (Newcomer וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1975). העיכול של לקטוז יכול להיבחן בדם או באוויר הננשף מפי הנבדק. מדידת הסבילות ללקטוז דורשת מְאתגֵר פומי המלווה על ידי מדידת גלוקוזה בדם.
רמה נמוכה יותר של גלוקוזה היא אינדיקציה לחוסר עיכול של לקטוז, שאינו מתפרק מעצמו לגלוקוזה וגלקטוזה. המדידה של רמת מימן באוויר הננשף, מודדת גם תוצר פירוק המיוצר על ידי תסיסה (פרמנטציה) חיידקית של לקטוז שלא התפרק כאשר הוא מגיע למעי הגס. לאחר צום של 8-12 שעות במהלך הלילה, נותנים לנבדק לשתות כמות מסוימת של לקטוז, שבאופן היסטורי הייתה שווה בערך לשתייה של 32 אונקיות חלב, שהיא כמות בהחלט הגונה. הנבדק, נושף לתוך שקיות מיוחדות ואטומות, ואז נבחן האוויר הננשף לכמת את המימן באוויר זה.
רמות המימן כצפוי גדולות יותר באלה שאינם סופגים לקטוז. במחקר בנבדקים סיניים שדיווחו בעצמם על ר"ל, יכולת הניבוי החיובית של תסמינים גסטרו-אנטרליים במבחן נשיפת האוויר היה 60%, בעוד שיכולת הניבוי השלילית היא 44%. במבחן זה תוצאה שמעל 20ppm ב-3 שעות נחשבת בלתי נורמלית. תוצאה false positive במבחן נשיפת האוויר לכימות מימן יכולה להתקבל כאשר יש ריבוי מסיבי של חיידקים במעי הדק, ואילו תוצאה false negative יכולה להתקבל כאשר יש אדפטציה במעי הגס באופן שהחיידקים אינם מייצרים מימן בתסיסת לקטוז.
בנוסף, כיוון שאנליזה גנוטיפית זמינה, נמצא ששחלוף נוקלאוטיד C בעמדה 13910 ב-T גורם לר"ל. מבחן זה מתאים ביותר לאוכלוסייה האירופית ולצאצאים שלה, שהם בסבירות הגבוהה ביותר לפולימורפיזם האמור. תוצאה false positive בבדיקה הגנטית נדירה ביותר (פחות מ-5% מהנבדקים הלבנים). תוצאה false negative בבדיקה זו עלולה להופיע בקבוצות אתניות לא-לבנות (אפריקנים, ערבים, ואסייתיים). תוצאה זו עלולה להתקבל מסיבות שניוניות של אי ספיגת לקטוז.
בדיקת צואה מגלה שלשולים אוסמוטיים חומציים עם pH הנמוך מ-6.0, הקשור לאי-ספיגה של פחמימות, המגביר את האוסמולליות של נהור המעי באופן המגרה חדירת נוזלים למעי הגס ולשלשולים. בדיקת הצואה עלולה לתת תוצאות false-positive במקרים של צריכת תכשירים משלשלים, ממתיקים מלאכותיים או צריכת פרוקטוזה. תוצאה false-negative עלולה להתקבל באיסוף לא ראוי של הצואה ואחסונה הלא-ראוי.
pH נמוך של הצואה משקף רמת מימן גבוהה ושחרור של חומצות שומן קצרות-שרשרת כתוצאה מתהליך התסיסה של פחמימות במעי הגס. במבוגרים, מבחן נשיפת המימן הוא השכיח ביותר לביצוע, ומומלץ ביותר בשגרה הקלינית. בדיקה זו אינה יקרה לביצוע, אינה חודרנית, ומאפשרת פירוש נכון של התסמינים.
בדיקת העמסת לקטוז שהיא הבדיקה הזמינה ביותר בהקשר של ר"ל מתבצעת תוך מדידת רמת גלוקוז בדם, לאחר מתן פומי של 50 גרם לקטוז. מדידת רמת גלוקוז בדם מתבצעת לאחר 5, 10, 30, 60, 90 ו-120 דקות. תוצאה של 200 מיליגרם לליטר של גלוקוז מעל רמת הבסיס של סוכר זה היא תוצאה תקינה המוכיחה על פעילות נורמלית של lactase.
לעומת זאת עלייה ברמת גלוקוז בדם של פחות מ-100 מיליגרם לליטר מעל רמת הבסיס של סוכר זה, מעידה על חסר באנזים. תוצאה false-positive במבחן זה עלולה להתקבל בנבדקים חולי סוכרת. מדידה ישירה של פעילות lactase ב-brush border מתבצעת על ידי ביופסיה הנלקחת במהלך פרוצדורה של esophagogastroduodenoscopy, אך היא מתבצעת לעתים נדירות. תוצאה בלתי נורמלית של פעילות אנזים נמוכה נחשבת כאשר רמת האנזים נמוכה מ-7-20IU/gr.
התנהלות:
באופן מסורתי ההתנהלות במקרים של ר"ל התבססה בעיקר על הימנעות מצריכת מוצרי חלב. כיום קיימות מספר אסטרטגיות להפחתת עיכול לקוי של לקטוז ועל ידי כך הפחתת התסמינים. הגישה המקובלת היא בהפחת צריכת מוצרי חלב אך לא בהימנעות מוחלטת מצריכתם. בניסויים כפולי-סמיות נמצא שמטופלים יכולים לשאת 12 גרם לקטוז ליום, או בערך ספל חלב אחד בלי לחוות תסמינים למרות הסטאטוס שלהם כרגישים ללקטוז.כמויות לקטוז גדולות יותר (עד 18 גרם ליום) גם כן נסבלו הטב אם נצרכו במהלך ארוחות, או נצרכו לאורך היום (Hertzler ו-Savaiano ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 1996).
כאשר חלב נצרך במהלך ארוחה, התרוקנות הקיבה מואטת על ידי תכולת המוצקים במזון, מה שמפחית את העמסת הלקטוז החודר למעי הדק. מעניין לציין שחלב שעבר תהליך הידרוליטי טרם צריכתו, או חלב עם כמות מופחתת של לקטוז, לא הפחיתו את סך התסמינים הגסטרו-אנטרליים, את אי הנוחות הבטנית, או את השלשולים.
יחד עם זאת, בפחות ממחצית הניסויים האחרונים, שותפה קבוצת ביקורת שצרכה מ-12 גרם לקטוז ליום כך שקשה לקבל מניסויים אלה אינטרפרטציה משמעותית. חלופה טיפולית אחרת היא במתן פומי של lactase חלופי, ויש כמה תכשירים מאושרים לרכישה ללא מרשם רופא. יחד עם זאת, עד כה התפרסמו רק 2 ניסויים בהם נוסה מתן אקסוגני של האנזים בסך של 31 מטופלים, והתוצאות היו מעורבות בהשוואה לפלצבו. פרוביוטיקה אינה אמצעי יעיל להפחתת תסמינים.
ניסיונות לשנות את פלורת חיידקי המעי על מנת להגביר את הסבילות ללקטוז, היא גישה אחרת שנוסתה תוך שימוש ב-prebiotics או על ידי צריכה סדירה של תוצרים המכילים לקטוז. שינויים בכמויות היחסיות של מיקרוביוטה של המעי, גורמים לעלייה ברמת פעילות האנזים β-galactosidase מה שמחיש את עיכול לקטוז במעי ומפחית את תוצרי התסיסה (Savaiano וחב' ב-Nutrition Journal משנת 2013). לאחרונה נוסה גלקטו-אוליגוסכריד המכונה, RP-G28, שהוא נגזר של לקטוז, ומחצית המטופלים בו בניסוי נהנו מהיעלמות מוחלטת של כאבי בטן במהלך הטיפול בתכשיר זה ואך לאחר 30 יום לאחר שהטיפול הסתיים. כאשר נעשתה בדיקת צואה אצלם, נמצאה עלייה יחסית בחיידקים מתסיסי-לקטוז כגון , Bifidobacterium ,Faecalibacterium ו-Lactobacillus. יש אחרים שמצאו עלייה בחיידקי .Roseburia כיום, רק ניסוי קליני אחד ברר בקבוצה של 40 איש הסובלים מר"ל את האפשרות שהתכשיר rifaximin עשוי לשפר את התסמינים (Cappello ו-Marzio ב-Digestive & Liver Disease משנת 2005), אך התוצאות לא היו חד-משמעיות.
בברכה, פרופ' בן- עמי סלע
21/09/2020
