איריסין irisin: האם גורם חדש בתחום איבוד המשקל? חלק ב`

לקריאת חלק א' לחץ כאן

.

כדי לזהות את המולקולה המופרשת מתאי שריר וגורמת לתהליך המתואר, החלו בעלי המחקר את תהליך הזיהוי תוך בחירה ב-5 מולקולות "מועמדות": הציטוקין IL-15, גורם הגדילה  הוסקולארי VEGF-β, החלבון LRG1 (או(leucine-rich alpha-2-glycoprotein 1  החיוני בשיגור אותות בינתאיים ו-cell adhesion, החלבון TIMP4 המעכב את matrix metalloproteinase-2,וכן את FDDC5.

הסיבה לבחירה ב-5 חלבונים אלה כמועמדים, נעוצה בכך שכל החמישה באים לביטוי ביתר בשרירים של עכברים ובני-אדם לאחר פעילות גופנית מאומצת.

ניסויי המשך הראו ש-FNDC5 הוא כנראה המועמד המוביל כמתווך בהפיכת רקמת שומן לבנה לחומה: אכן בניסויים בתרבית תאים (in vitro), נמצא שכאשר טיפלו בתאי שומן (אדיפוציטים) לבנים, הם הפכו לתאים המכילים את החלבון UCP-1, הראו צפיפות גדולה יותר של מיטוכונדריה וביטוי של גנים מיטוכונדריאלים.

הטיפול עם FNDC5 אף הגביר צריכת חמצן על ידי על ידי התאים המטופלים, וכן הגביר את הוצאת האנרגיה, זאת כאשר רוב המסלול הנשימתי בתאים אלה עבר תהליך  uncoupling, על ידי UCP-1.

הסוגיה הבאה שעמדה בפני Spiegelman ואנשיו, הייתה כיצד החלבון FNDC5, שהוא חלבון חוצה ממברנה בתאי שריר, מגיע לרקמת השומן, והתברר שלמעשה לא כל החלבון FNDC5 מגיע לרקמת השומן אלא רק תוצר ביקוע שלו ליד הקצה ה-C טרמינאלי, המכיל 112 חומצות אמינו, הלוא הוא irisin, המופרש מתאי השריר לדם, ומשם מגיע לרקמת השומן.

כדי לקבוע האם אמנם irisin משתתף בתהליך בו PGC-1α הנוצר בתאי שריר, וגורם להפיכת רקמת שומן לבנה לחומה, טפלו החוקרים בנוזל שהופרש מתאי שריר המבטאים PGC-1α עם נוגדנים כנגד FNDC5, לפני שהדגירו נוזל זה עם אדיפוציטים.

טיפול זה נמצא חוסם לחלוטין את הפיכת תאי השומן הלבנים לחומים, והדגיש ביתר שאת את תפקיד FNDC5 בתהליך.

לאחר ש-Spiegelman ואנשיו אמנם גילו את החלבון irisin בפלזמת הדם של עכברי בר (wild type), הם הביאו בשיטות הנדסה גנטית ליצירת עכברי knock out הפגומים במרכיב PGC-1α בתאי השריר שלהם, והתברר אמנם שרמת ה-irisin בדמם של עכברים פגומים אלה פחתה בשיעור ניכר של 72%.

אך אולי עוד יותר מרשים הממצא של קבוצת מחקר זו שגם אנשים בריאים ופעילים ספורטיבית מכילים בדמם irisin, שרמתו עולה במיוחד לאחר 10 שבועות של פעילות גופנית בעצימות גבוהה. גם בעכברים שנאלצו להתרוצץ 3 שבועות ברציפות על מתקן משופע מתנועע, נמצאה עלייה ברמת ה-irisin בדמם בשיעור של 65%.

החוקרים בחנו במיוחד ברמה המולקולארית כיצד irisin משרה הפיכת רקמת שומן לבנה לחומה, ובאופן מודגש בחנו את העלייה בביטוי של החלבון UPC-1. נראה שהחלבון irisin נקשר לקולטן שעדיין לא זוהה על פני תאי שומן לבנים, ובכך הוא משנה את הפרופיל הגנטי של תאים אלה. נראה שקישור irisin לקולטן מגביר בתאים אלה את הביטוי של PPAR-α, שהוא חלבון החבר במשפחת קולטנים העוברים שפעול על ידי ליגנד הנקשר אליהם.

משפחת קולטני PPAR-α הפכה רלוונטית כיעד תרופתי-טיפולי בגין תפקידם של קולטנים אלה במטבוליזם של שומנים ושל פחמימות ובשל חשיבותם לביולוגיה של כלי דם.

ובכן, FNDC5 עובר ביקוע ליצירת irisin, והאחרון בהתקשרותו לקולטן שלו מגביר פי-3 לפחות את רמת ה-mRNA של PPAR-α בתאי שומן לבנים. יתרה מכך, עיכוב פרמקולוגי עם תכשיר אנטגוניסטי של PPARα מגביל את השריית ההפיכה של רקמת שומן לבנה לחומה.

ממצא זה מוכיח שביטוי מוגבר של UCP-1 וההפיכה לרקמת שומן חומה על ידי ביקוע FNDC5, חייבים תיווך בהמשך הדרך על ידי PPAR-α.

אנשיSpiegelman  בחנו בשלב זה האם FNDC5 הוא גם פונקציונאלי בחיה (in vivo) והאם ניתן להפחית בעזרת מולקולה זו השמנת-יתר ותנגודת לאינסולין שהושרו בעכברים על ידי הזנתם עם דיאטה עתירת שומנים לאורך זמן.

בשלב הראשון הם קבעו בעכברי ביקורת בריאים שעל ידי החדרה לעכברים של מקטע גנטי ((vector של נגיף adeno המכיל את המידע הגנטי של FNDC5, הגביר אצלם את רמת ה-mRNA של FNDC5 פי-15, ורמות irisin עלו בשל כך בפלזמה פי-3-4. עשרה ימים לאחר הזרקת הוקטור נמצאה עלייה של פי-13 ברמות mRNA של UCP-1 בדמם של העכברים.

בשלב הבא החוקרים הראו שהחדרת vector של נגיף adeno המכיל את המידע הגנטי של FNDC5 לעכברים שמנים-ביתר מסוג C57BL/6 שהוזנו בדיאטה עתירת שומן, הביאה אצלם לעלייה ברקמת השומן החומה.

חשוב לציין שהעלייה המתונה שהושגה בעכברים אלה בעלייה פי 3 ברמת irisin, הביאה לעלייה בצריכת חמצן, לירידה מתונה אך משמעותית במשקל, לשיפור הסבילות לגלוקוזה, ולירידה ברמת אינסולין במצב של צום.

ולבסוף, Spiegelman ואנשיו בחנו האם irisin נחוץ אמנם להפיכת רקמת שומן לחומה על ידי פעילות גופנית. הם עשו זאת על ידי הזרקה של נוגדנים כנגד FNDC5 לתוך עכברים לפני שהכניסו עכברים אלה ל"אימוני שחייה" מפרכים, והראו שאמנם הזרקת נוגדנים אלה גרמה לחסימה מוחלטת של התגובה, על ידי מדידת רמת mRNA של החלבון UCP-1, שלא חלה בה כל עלייה.

לסיכום, מאמרו של Spiegelman ואנשיו ב-Nature  בשנת 2012, מוכיח לכאורה שרמות PGC-1α בתאי שריר מוגברות על ידי ביטוי של החלבון הממברנאלי FNDC5, כאשר זה עובר ביקוע ומפריש לתוך הדם את החלבון irisin. חלבון זה נקשר לקולטנים שעדיין לא זכו לאִפיון על פני תאי רקמת השומן הלבנה, ובדרך שעדיין לא פוענחה לחלוטין, על ידי הקישור לקולטנים, irisin גורם לביטוי מוגבר של החלבון UCP-1, באופן חלקי על ידי ביטוי מוגבר של PPAR-α.

פעילות זו של irisin משפרת את המאזן המטבולי של הרקמות, בעיקר על ידי הגברת מסת רקמת השומן החומה, ומעלה את צריכת האנרגיה של הגוף כולו.

מספר חברות פרמצבטיות כמו Genetech וכן Eli Lilly החלו להשקיע משאבים במחקר של רקמת השומן החומה עם דגש על גורם גדילה אחר fibroblast growth factor 21  או FGF21, על בסיס הרמזים שגם פקטור זה עשוי להפעיל תאי שומן חומים, בלי שהוא גורם לתופעות לוואי ברקמות אחרות.

חברה נוספת הפעילה בתחום זה היא Energesis המתמקדת בתאי הגזע של תאי שומן חומים, עם התקווה שניתן יהיה להשתיל תאים אלה שיהפכו לתאי שומן חומים.

הסטת שיווי המשקל בין רקמת שומן לבנה לחומה, היא לבטח תהליך מורכב בהרבה ממה שניתן לייחס לפעילותה של מולקולה אחת, חשובה ככל שתהיה כגון irisin. הציר המתואר כאן של רצף תהליכים בהם מעורבות מולקולות כ-PPAR-α, המגבירה את ביטויו של UCP-1, הוא לבטח אינו יחיד וקיימים בנוסף תהליכים ומולקולות נוספות המעורבות בעידוד יצירת רקמת שומן חומה.

במעבדתו של Spiegelman עצמו מתנהל במקביל מחקר שפורסם ב-2012 ב-Cell Metabolism, בו הראו החוקרים שהתקשרות של PPAR-α עם PRDM16 (מולקולה נוספת החיונית ליצירת רקמת שומן חומה), מביאה להגברת הרקמה החומה התת-עורית.

אין כלל ספק שהציר PGC-12 > FNDC5 > irisin יעורר כעת פעילות מחקרית רבה, ונראה שלא נאמרה עדיין המילה האחרונה בשאלה כיצד ניתן לנצל את הידע על פעילות irisin בתחומים של מניעת השמנת-יתר, סוכרת ואולי אף מפגעים מטבוליים אחרים.      

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע