איריסין irisin: האם גורם חדש בתחום איבוד המשקל? חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,  פאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

מה משותף בין פעילות גופנית ספורטיבית לבין זאוס אבי האלים היווני?

מחקר שפורסם ב-Nature בשנת 2002 על ידי Bruce Spiegleman, מצביע על אפשרות שחלבון המופרש בשעת פעילות גופנית מאומצת, מגיע ליעדו ברקמת השומן, ובפעילותו הוא עשוי לשפר הן את מאזן הסוכר בגוף, ואף להפחית את רקמת השומן.

חלבון זה שזכה לשם Irisin, על שמה של האלה Iris שהייתה שליחתו של זאוס, והייתה מתעופפת כהרף-עין בין פסגת האולימפוס לבין ארצם של בני התמותה ומעבירה להם מסרים מן האלים.

ההורמון irisin אף הוא נוהג כ-Iris בשליחות של העברת מסרים: הוא מעביר מסר הנובע מחלבון החוצה את ממברנת תאים, חלבון המכיל 196 חומצות אמינו ושמו FNDC5 או fibronectin type III domain-containing protein 5.

החלבון FNDC5 מכיל מקטע קצר של פפטיד איתות (signal peptide), אך בעיקר FNDC5 מורכב מפפטיד חוץ-תאי המשתרבב החוצה מממברנת התא, חלק המכיל את המקטע הידוע כ-fibronectin type III, וכן מחלק סלילני החוצה את הממברנה, ומחלק קטן של פפטיד הנמצא בתוך הציטופלזמה של התא.

החלבון איריסין הוא פפטיד באורך של 112 חומצות אמינו, הכולל את 91 חומצות האמינו החוץ-תאיות של ה-FNDC5.

היתרונות של דיאטה מאוזנת ושל פעילות גופנית סדירה, מתועדים מאז ומתמיד, ושני אלה משלימים זה את זה כאבני יסוד של טיפול לא-תרופתי במחלות קרדיו-וסקולאריות ומטבוליות.

אך תמיד סקרנה השאלה מהם המנגנונים המולקולאריים בעזרתם פעילות גופנית משפיעה באופן חיובי על הגוף.

אחת ההשפעות המתוארות היטב הוא התהליך בו רקמת השומן הלבנה מתמעטת בהיקפה לטובת הגדלה של רקמת השומן החומה.

בניגוד לתכונתה העיקרית של רקמת השומן הלבנה לאגור שומן, הרי שרקמת השומן החומה מתאפיינת ב"שריפת" השומן במקום לאגרו.

סדרת מאמרים בעשור הראשון של המאה הנוכחית מפנים זרקור לרקמת השומן החומה, והתובנה היא שמבוגרים בריאים מכילים רקמת שומן חומה בכמות עודפת, ועיבוי רקמת שומן זו מצטייר כטיפול פוטנציאלי בתחום איבוד המשקל.

עד כה היה מקובל לחשוב שרק מכרסמים ותינוקות אנושיים בימיהם הראשונים, מכילים כמויות משמעותיות של רקמת שומן חומה, ששמה נקבע בגלל הגוון הכהה שלה כתוצאה מריכוז גבוה במיוחד של מיטוכונדריה שצבעם כהה, אותם חלקיקים תוך-תאיים המשמשים כ"מנועים" וספקי אנרגיה לתא.

התפקיד העיקרי של "שומן חום" הוא בוויסות טמפרטורת הגוף: בניגוד לתפקידה המרכזי של רקמת השומן הלבנה באגירת שומן, הרי שרקמת השומן החומה היא בעלת תפקיד תֶרמוֹגֶני של יצירת חום כתוצאה מביטוי של החלבון UCP1

(או uncoupling protein 1), והגדלת תכולת המיטוכונדריה.

תפקיד תאים עשירים במיטוכונדריה הוא לשרוף כמויות גדולות של סוכר, ולשחרר את האנרגיה הנוצרת בצורת חום, מטרה חשובה בעיקר בתינוקות אדם עם היוולדם שכן גופם היה רגיל בהיותם ברחם לחום גופה של האם ומרגע הגיחם לאוויר העולם יש יתרון בהעלאת טמפרטורת גופם לפחות לתקופת ימי חייהם הראשונים.

אגב, נמצא שמבוגרים עם סוגי סרטן מסוימים או אלה עם פעילות-יתר של בלוטת התריס מכילים כמות גבוהה יותר באופן יחסי של רקמת שומן חומה.

הוכחה ישירה של נוכחות רקמת שומן חומה באדם נתנה ב-2010 על ידי Enerbäck מאוניברסיטת גטבורג בשוודיה בטכנולוגית דימות, כשהדגים נוכחות רקמה זו במבוגרים בריאים בכמויות משמעותיות בחלק הקדמי והאחורי של הצוואר.

למעשה, ממצא זה היה ידוע מזה שנים אחדות: כאשר מטופלים עברו סריקת PET או positron emission tomography, לצורך גילוי פיזור של תאים סרטניים בגוף, נוכחו הרנטגנאים בפעילות עודפת של תאי שומן חומים בממצאי הדימות, אך לא ידעו לפרש פעילות זו.

כידוע סריקת PET מגלה פעילות מטבולית עודפת של תאים סרטניים שהם צורכי-יתר של גלוקוזה לצורך פעילותם המטבולית הגדולה יותר מזו של תאים נורמאליים.

לכן "נקודות חמות" של מטבוליטים רדיואקטיביים של גלוקוזה איזוטופית שהוזרקה לנבדק טרם פעולת הדימות, מייצגות בדרך כלל ריכוזי תאים סרטניים.

אך במקרים אחדים, ביצוע ביופסיה של אזורים חמים אלה לא זיהתה בהם תאים סרטניים כלל וכלל. בדיעבד, הסתבר שאלה היו מוקדים של משקעי רקמה שומנית חומה.

בהמשך הדגים Enerbäck שתאים ברקמת שומן חומה הופכים פעילים יותר בטמפרטורות נמוכות, ובאופן בלתי-תלוי נמצאה במחקר באוניברסיטת מסטריכט בהולנד, פעילות עודפת של רקמת שומן חומה כאשר העבירו נבדקים מטמפרטורה של 28 מעלות לזו של 16 מעלות למשך שעתיים.

חישובים והערכות מעלים את האפשרות שכמות של 50 גרם של רקמת שומן חומה יכולה "לשרוף" בערך 20% מהצריכה הקלורית היומית של אדם ממוצע.

מחקר נוסף שפורסם ב-New England Journal of Medicine, של Ronald Kahn וחב' במכון Joslin לחקר סוכרת בבוסטון, הראה שככל שאנשים רבים רזים יותר יש להם משקעים גדולים יותר של רקמת שומן חומה, וזאת בהשוואה לאנשים עתירי-שומן ומשקל.

מעניין לציין שנשים היו בסיכוי גדול פי-2 להכיל בגופן כמויות פעילות של רקמת חומה בהשוואה לגברים.

בנוסף, רמות גבוהות יותר של רקמת שומן חומה כרוכות בתנגודת למחלות מטבוליות:

היה זה Zhou וחב' במחקר אלגנטי משנת 2003 שהתפרסם ב-Nature Genetics, שהראה שעל ידי מניפולציה גנטית ניתן היה לקבל עכברים עם תכולת רקמת שומן חומה גבוהה יותר מה ששיפר את מאזן הגלוקוזה בעכברים אלה, והפך אותם לרזים יותר.

למרות שהיה מקובל לחשוב שבבני-אדם רקמת השומן החומה עוברת רגרסיה בגיל המתקדם, באופן שבאנשים מבוגרים היא כמעט ואינה קיימת, נתונים עדכניים שהתפרסמו בשנת 2009 ב-2 מאמרים ב-New England Journal of Medicine הוכיחו אחרת. חשוב מכך, van Marken Lichtenbelt הראה שבבני-אדם שמנים אמנם רמת הרקמה השומנית החומה קטנה יותר, ושיש מתאם הפוך בין BMI (מדד מסת הגוף) לבין כמו רקמת השומן החומה.

נראה אם כן, שהשמנת-יתר (obesity) עומדת בניגוד לרמת רקמת השומן החומה בגופנו.

בשנת 2011 התפרסם בכתב העת Nature מחקר מרשים נוסף ממעבדתו של Spiegelman בבוסטון, בו הוא חושף את המנגנון המולקולארי דרכו מתרחשת הסבת השומן מרקמת שומן לבנה לרקמת שומן חומה לאחר פעילות גופנית, ובמהלך מחקר זה התגלה תפקידו בתהליך זה של myokine חדש, והכוונה לחומר ציטוקיני המופרש מתאי שריר ומכאן הגדרתו כ-myo-kine. מסתבר שמיוקין זה הוא חלבון

ה-irisin, לו אנו מקדישים דברים אלה.

כדרכם של מנגנונים מולקולאריים מורכבים ורב-שלביים, גם irisin אינה נולדת יש מאין באקראי.

ננסה לתאר כן את המנגנון המוצע להולדתה ולפעילותה של מולקולה זו, ונעשה זאת בלי להיכנס לפירוט יתר של הדברים כדי שיהיו מובנים לכל.

בשנת 2006 תיארו לראשונה Finck ו-Kelly בכתב העת היוקרתי Journal of Clinical Investigation את המולקולה PGC-1α בתאי שריר, והגדירו אותה כמולקולה המשפעלת גורמים הניתנים להשריה שתפקידם לווסת מטבוליזם של אנרגיה בבריאות מלאה וכן במצבים פתולוגיים. מולקולה זו, PGC-1α, משפעלת את השִעתוק (transcription) של גנים בתגובה לגירויים תזונתיים ופיזיולוגיים.

גם פעילות גופנית מאומצת ומתמשכת גורמת להגברת הביטוי של PGC-1α בתאי השריר.

לעומת זאת, אורח חיים סטאטי ובלתי פעיל מבחינת מאמץ גופני סדיר או ספורטיבי, כמו גם סוכרת type 2, דווקא כרוכים בביטוי מופחת של PGC-1α בתאי השריר.

הגדלת הביטוי של PGC-1α בשרירים של עכברים, מגינה עליהם מפני הגדלת משקלם, כמו גם מפני תהליכי דלקת, וכן מפני תהליכי עקה חמצונית (oxidative stress).

כמו הגברת ביטוי זה של  PGC-1α, מגינה על העכברים מפני דלדול רקמת השריר, ואפילו מפני איבוד רקמת עצם. יתרה מכך, הגברת הביטוי של PGC-1α משפרת פרמטרים מטבוליים כגון רגישות לאינסולין.

אך עד מחקרם של Spiegelman  וחב' משנת 2012, לא היה ברור כיצד מולקולה אחת מעודדת שעתוק כמו PGC-1α מסוגלת לתווך במגוון כה נרחב של השפעות גופניות, ובעיקר כיצד ביטוי מוגבר של מולקולה זו בתאי שריר יכול להשפיע על מטבוליזם של הגוף כולו. גילוי החלבון irisin המופרש מתאי שריר, המשפיע באופן כה סיסטמי על הגוף כולו, היה הפתרון המוצע לסוגיות אלו.

ראשית גילו Spiegelman  ואנשיו את העובדה ש-PGC-1α, מסוגלת להשרות פעילות של מגוון גנים פעילים ברקמת השומן החומה.

ביטוי-יתר של PGC-1α הביא בעכברים להגברה ניכרת של תוצרי שעתוק ברקמת השומן החומה, כולל עלייה ברמת החלבון UCP-1 בשכבה התת-עורית באזור המפשעה והבטן התחתונה, ובעיקר עלייה ברמת UCP-1 ברקמת השומן הלבנה.

מהו אותו UCP-1? שמו המלא הוא UnCoupling Protein-1 הוא חלבון מיטוכנדריאלי הממוקם בממברנה החיצונית ומבצע הפרדה בין תהליך הזירחון החמצוני (oxidative phospholylation) לבין הסינתזה של המולקולה עתירת האנרגיה-ATP, מה שמוביל ליצירה של חום במקום יצירה של ATP.

תהליך זה חיוני בתינוקות לאחר היוולדם, בהם נמצא רקמת שומן חומה עשירה יחסית שמאפשרת את השמירה על חום הגוף.

גם כאשר אילצו עכברים "לשרוף אנרגיה" בכלוב הבנוי באופן שמאלץ אותם להתרוצץ משך 3 שבועות (טכניקת הגלגל המסתובב), נמצאה עלייה בביטוי של PGC-1α, ועלייה יחסית במסת רקמת השומן החומה. כדי לקבוע את המנגנון שמאחורי הפיכת רקמה לבנה לחומה,Spiegelman  ואנשיו טיפלו באדיפוציטים (תאי שומן) תת-עוריים בנוזל המופרש מתאי שריר שהיו במצב רגיעה, לעומת טיפול של אדיפוציטים אלה בנוזל המופרש מתאי שריר המבטאים בחוזקה PGC-1α.

כצפוי, נמצא שהנוזל המופרש מתאים עתירי PGC-1α, הישרה הפיכת אדיפוצטים תת-עוריים "לבנים" ל"חומים", מה שהצביע על לחשיבותו  המרכזית של PGC-1α בתהליך.

נמשיך ונדון ב-irisin  במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע