אין-ספור דרכים לתקוף את חידת הסרטן, וזו עדיין בלתי פתורה

אין-ספור דרכים לתקוף את חידת הסרטן, וזו עדיין בלתי פתורה

חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באמצע שנות השמונים שהיתי תקופה ארוכה במכון Wistar בפילדלפיה, כחלק מקבוצת מחקר שלמדה את התכונות האימונולוגיות של תאי סרטן העור, או מה שקרוי malignant melanoma. אחד ממובילי הצוות היה פרופ` Wallace Clark מבית ספר לרפואה של אוניברסיטת פנסילבניה, ואחד החוקרים המוכרים בעולם בתחום סרטן העור. באחת מהרצאותיו בהן נכחתי התבטא בגילוי לב: "אני חוקר ומטפל במקרי סרטן עור כמעט 30 שנה. אני יודע היום על מחלה זו פי כמה יותר ממה שידעתי עליה בתחילת דרכי. ולמרות זאת ככל שאני יודע יותר על מלנומה, אני חש שפתרון מנגנון המחלה מתרחק ממני, כי ככל שאני מבין אותה יותר, אני יודע להעריך את חמקמקותה, ואת הקושי לעתים באבחונה המוקדם, על מנת למנוע את פריצתה אל רחבי הגוף". Clark נפטר לפני שנים אחדות, לא לפני שנוכח לדעת עד כמה נכונים דבריו, ואמנם שיעור התחלואה העולמי במלנומה ממאירה נמצא בקו עלייה מתמיד.

ותחושתו הנוקבת של Clark לגבי מלנומה, היא ודאי נחלתם של חוקרים מובילים רבים בתחומים שונים של מחלת הסרטן. אמנם בסוגי סרטן אחדים פריצות הדרך הן משמעותיות ביותר, ואולי דוגמא בולטת לכך היא הלימפומה מסוג הודג`קין שניתן לרפא היום בלמעלה מ-80% מהמקרים. אך ברבים מסוגי הסרטן המובילים, ההילה הדֶמוֹנית של המחלה חשוכת המרפא עדיין מרחפת מעליהם- סרטן השד והערמונית, הריאה והמעי הגס, ועוד. עשרות אלפי מאמרים מתפרסמים מדי שנה בנושאי מחלת הסרטן, ודומה שאין אבן בחומה הבּצוּרה של הסרטן שלא הוסטה ממקומה, או שלא נתנו עליה את הדעת. ולדוגמא נעלעל בחוברת יולי 2003 של כתב העת Cancer Epidemiology, Biomakers and Prevention, שהוא במה חשובה למאמרים בתחום שכיחות המחלה ופיזורה העולמי כמו גם בתחום המניעה שלה. באופן כמעט אקראי אני מבקש לתאר בפניכם שלושה מחקרים המתוארים בחוברת זו, שהם מגוונים באופיים ויש בהם כדי להדגים את האמירה "מה עוד ניתן לחקור בתחום הסרטן שעדיין לא נחקר"?

ונתחיל עם סרטן הערמונית שהוא סוג הסרטן השני בשכיחותו בקרב סינים –אמריקנים, ומהווה 16% מכלל תחלואת הסרטן באוכלוסייה זו. ומה שמפתיע ביותר הוא שבמחקר השוואתי בין השנים 1988 ל-1992 נמצא שסרטן הערמונית היה פי-15 (!!!) שכיח יותר בקרב סינים החיים בארה"ב בהשוואה לסינים תושבי שנחאי וטיאנג`ין אשר בסין. הבדל דרמטי זה הביא להשערה שמא השינוי באורח החיים ובעיקר בדיאטה עלול היה להגביר באופן כה משמעותי את התרחשות סרטן הערמונית. מטבע הדברים ניתן לייחס את התגברות התחלואה בסוג סרטן זה למאפיינים נפשיים-פסיכולוגיים הכרוכים בהגירה מסין לארה"ב, בהתאקלמות, ברכישת השפה, בקשיי המעבר מתרבות שמרנית-צנועה לתרבות מודרנית תחרותית. תקופת התאקלמות זו שדווקא בקרב מהגרים סיניים "לעולם אינה מסתיימת", עלולה על פי הגישה הפסיכו-סומאטית לתרום את שלה לזינוק נחשוני זה בסרטן הערמונית, אך היא קשה יותר להוכחה. לעומת זאת השינויים בתרבות האכילה והמעבר המאוד מובהק של הסיני המהגר לארה"ב ממזון עתיר-סויה לחטיפי-מזון-מהיר עתיר-המבורגר, מתועדים וניתנים למדידה ולהערכה תזונתית. בשנים האחרונות נערכו מספר מחקרים על ההשפעה המטיבה של אסטרוגנים צמחיים או פיטוֹ-אסטרוגנים שמקורם במוצרי סויה על ההתרחשות של סוגי סרטן התלויים בהורמונים. לכן הוחלט לבחון את הקשר בין צריכת סויה ב-12 ערים בסין והסיכון של סרטן הערמונית.

ידוע שבשלושת הקבוצות של פיטו-אסטרוגנים, דהיינו isoflavones, coumestans ו-lignans, שני הפיטו-אסטרוגנים המשמעותיים ביותר הם genistein ו-daidzein השייכים ל-isoflavones. כאשר השוו את רמת הסיכון לתחלואה בסרטן הערמונית בקרב סינים בין הגילים 50 עד 89 ביחס לצריכת טופו, נמצא שאלה בשליש העליון של צורכי טופו לקו בסרטן זה ב-42% פחות מצרכני טופו בשליש התחתון של רמת הצריכה. אלה הצורכים את הפיטואסטרוגן genistein לקו בסרטן הערמונית ב-49% פחות מצורכי הורמון צמחי זה ברמה צריכה הנמוכה ביותר, ותוצאה דומה הושגה לגבי הצריכה של הפיטואסטרוגן השני daidzein. האם למסקנה זו על ההשפעה המיטיבה של הורמונים צמחיים של סויה על היארעות סרטן הערמונית יש בסיס מדעי ביולוגי סביר? היו אמנם מחקרים שהראו שאסטרוגנים של סויה מעכבים את תהליך ה-angiogenesis המביא ליצירת כלי דם חדשים המזינים ומסייעים להתפתחות הגידול הסרטני והתפשטותו, וכן שהורמונים צמחיים אלה מעכבים איתות (signal) בין-תאי חיוני להתפתחות הגדול הסרטני כגון זה של גורם הגידול (EGF (epidermal growth factor. אך מכאן ועד מסקנה גורפת בנוסח "המרבה באכילת סויה מגן על בלוטת הערמונית מסרטן" עוד ארוכה הדרך. כמו סוגי סרטן אחרים הגורמים הגנטיים-פיסיולוגיים, כמו גם השפעת החשיפה לקרצינוגנים (חומרים מסרטנים) שונים הם רבים ומשמשים ביחד (multi-factorial). האם יעלה על הדעת שהתרומה היחסית של מרכיבי אסטרוגנים צמחיים בדיאטה אסייתית אופיינית, היא כה משמעותית בהפחתת הסיכון לסרטן הערמונית, באופן שישכנע את לועס ה"סטייקים הדשנים" האמריקני, להמיר אותם בסיבי סויה כחושים למראה, שגם על טעמם ניתן להתווכח…, תמהני. אך כדאי להתעכב שוב על הממצא המפתיע ואף מדהים של עלייה פי-15 בהתרחשות סרטן הערמונית באלפי סינים שכל חֶטאם בכך שהיגרו ממולדתם לארץ האפשרויות הבלתי מוגבלות. התרחשויות כאלה של עלייה ב-1500% בתחלואת סרטן מסוימת שניתן לייחס אותה לשינוי במיקום גיאוגרפי, מעבר לצורת חיים חדשה, שינויי בתזונה או באווירה, אינם נחלתנו יום-יום. ואם נתונים אפידמיולוגים אלה בּדוּקים יש לראות בהם אתגר קוסם לעוסקים במחקר הרפואי: שהרי אם המטען הגנטי של אותם מהגרים סינים נשאר כשהיה (ועל כל כך ודאי אין חולקים), כל שנותר הוא לנסות ולבודד את "המִשְתנים ההגירתיים" אחד לאחד, השפעה סביבתית (מושג כמעט ארטילאי), שינוי במרכיבי תזונה (פרמטר ברור וקל למדידה והערכה), מדדים פסיכולוגיים (תסכול, מצוקה נפשית, אכזבה, קושי בהסתגלות למציאות החדשה, ואולי היפוכם של האחרונים, חדוות-חיים, אויר פסגות, התלהבות במפגש עם מציאות חדשה, מרץ נעורים להשתלבות בסביבה החדשה, חריצות וניסיון להוכיח את יכולתם של המהגרים האסיינים כפי שהדבר מתבטא בהישגיות של סטודנטים מאסיה במִדרג האוניברסיטאי). אתגר של ממש!

ומסרטן הערמונית ננדוד אך סנטימטרים ספורים לאחור ונפגוש במיודע בלתי חביב נוסף, סרטן המעי הגס ופי-הטבעת (colorectal cancer). סוג סרטן זה הוא הגורם השני במעלה לתמותה מסרטן בארה"ב והוא פוגע בנשים ובגברים במידה שווה. ובאותה חוברת מיולי 2003 של כתב העת הרפואי לחקר האפידמיולוגיה והמניעה של סרטן, בחרתי להציג כאן מחקר רב-מוסדי מרתק שנערך בטנסי, דרום וצפון קרולינה, מרילנד וטקסס. מחקר זה התייחס לשאלה שכבר עלתה בעבר בנוגע לקשר בין צריכת סידן (קלציום) וויטמין D להופעת הסרטן הקולו-רקטאלי ומסקנותיו מעוררות למחשבה. ידוע שצריכה מוגברת של סידן וויטמין D עשויה להיות חיונית במניעת סרטן המעי הגס אם כי במידה מתונה. נצטט אולי מחקר רב-אוכלוסייה ידוע שנערך בשנים 1992-1993 במדינת ג`ורג`יה בארה"ב בקרב כ-60 אלף גברים וכ-66 אלף נשים, שנמצאו במעקב שנים אחדות לגבי הרגלי אכילה ומאפייני בריאות. חמש שנים מתחילת המעקב, אותרו בקרב הגברים 421 מקרי סרטן קולו-רקטאלי, ובקרב הנשים 262 מקרים. נמצא שכמות הסידן במזון או בגלולות הנצרכות במקביל הפחיתה בשיעור מתון של 13% את מקרי הסרטן כשמשווים את אלה הצורכים סידן ברמה הגבוהה ביותר, לעומת אלה שצרכו סידן ברמה הנמוכה יותר. יחד עם זאת יש לציין שהתרחשות סרטן המעי הגס הייתה נמוכה ב-31% בקרב אלה שצרכו מדי יום גלולות סידן בכמות של 1/2 גרם ומעלה בהשוואה לאלה שלא צרכו כלל גלולות אלה. בנוסף נמצא בסקר זה שרמה מוגברת של צריכת ויטמין D או מהמזון או אף מתוספת גלולות של ויטמין זה, הביאה להפחתה משמעותית של 29% בגברים, אך לא הייתה בעלת השפעה בנשים.

כמה מנגנונים הוזכרו כרלבנטיים בהשפעה המיטיבה של צריכת סידן בהתרחשות סרטן המעי הגס: סידן ידוע ביכולתו לקשור חומצות מרה רעלניות ולנטרל אותן, חיוניות סידן רבה בהשפעתו המייצבת על מחזוריות חלוקת התא (cell cycle). ויטמין D, ובעיקר הנגזרת הפעילה שלו-1,25OH2D3, מסייעת לספיגת סידן במעי. אך תכונה אחרת של ויטמין D שהיא פחות ידועה קשורה להיות ויטמין זה משפיע על מגוון תגובות ביולוגיות, הכוללות סינטיזה של חומצת הגרעין DNA, ומניעת שברים ב-DNA העלולים לסייע להתרחשות סרטנית. כמו כן נמצא שפעילותה של הנגזרת הפעילה של ויטמין D מסתייעת על ידי השפעתו על גורם שִעתוק (transcription factor) הנמצא בגרעין התאים והידוע כ-VDR. אך כאמור הממצאים האפידמיולוגיים בשנים האחרונות הן לגבי צריכת סידן והתרחשות של סרטן המעי הגס, או הופעת פוליפים של adenoma, הנחשבת לשלב מוקדם ושפיר של סרטן זה, היו מתונים והצביעו על השפעה של 15% בממוצע במחקרים השונים. תרומתו של המחקר האחרון הרב-מוסדי אליו אנו מתייחסים, ראויה לציון: גם כאן נבדקה השפעת צריכת סידן וויטמין D על הסיכון להופעת אדנומה של המעי הגס ופי-הטבעת, אך כאן נעשתה תוספת צנועה במרכיבי המחקר שעזרה בדיעבד להגיע למסקנה יותר משמעותית. במחקר אחרון זה הִשוו אנשים שבבדיקה קולונוסקופית התגלו בהם פוליפים, בהשוואה לפרטים שנמצאו תקינים בבדיקה זו. במקביל בדקו את רמת הצריכה של סידן, או ויטמין D, אך בנוסף, וזו הייחודיות של מחקר אחרון זה, נבדקה גם השפעת הצריכה של נוגדי דלקת בלתי סטרואידליות (NSAID) דוגמת אספירין ודומיו. ומה עניין משפחת התרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידליות לסרטן המעי הגס. יש ראיות אפידמיולוגיות רבות שתרופות אלה (NSAID) מונעות סוג סרטן זה בכך שהן חוסמות את האנזים ציקלואוקסיגנאזה (cyclooxigenase) ובקיצור COX, שהוא אנזים מפתח בסינטיזה של פרוסטגלנדינים. ומסתבר שיש שתי צורות של האנזים האחרון, COX-1 ו-COX-2, ודווקא COX-2 משחק תפקיד חיוני בהופעת סרטן המעי הגס. כלומר, כל אלה הנוטלים בימים אלה על בסיס יומיומי מגיל 40 ומעלה (על פי המלצת חלק מהרופאים) גלולת אספירין אחת ליום, להשביח את מצב ליבם, ולהימנע מהתקף-לב, מפחיתים כנראה לעצמם גם את הסיכון לסרטן המעי הגס. ומסתבר שאחוז לא מבוטל באוכלוסייה בגיל הביניים בארה"ב אמנם נוטלים בסגנון האמריקני "One Aspirin a-day". וכאן המקום לחזור אל המחקר שאנו בוחנים כאן על השפעת סידן וויטמין D על הופעת אדנומות של המעי הגס: באלה מהנבדקים שנטלו אספירין כשגרת יום-יום, ההשפעה המיטיבה של סידן וויטמין D הייתה צנועה יחסית במניעת סרטן המעי הגס-רק 31%. ואילו באלה שלא נטלו אספירין ההשפעה המונעת של סידן וויטמין D על הופעת סרטן המעי הגס הייתה 64% ! הבדל מאוד משמעותי שמדגיש עד כמה שצריך לתכנן מחקר רב-אוכלוסייתי באופן מושכל: לפתע מסתבר ששנים רבות, מחקרים על השפעת נטילת סידן או צריכת מזון העשיר בו, לא נתנו את התמונה האמיתית של השפעתו החיובית של סידן, שכן חלק גדול מהמשתתפים במחקר נטלו במקביל אספירין, וזה האחרון שגם לו השפעה מונעת סרטן המעי הגס, הביא למיסוך השפעת הסידן. ונוסיף לדון באלה ובדומיהם בכתבת ההמשך.

פרופ` בן עמי סלע