חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

איך יש להתייחס לאזהרה האחרונה של ה-FDA ביחס לשימוש ב-Plavix ?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בתאריך 11 במרס 2010 יצא ה-FDA בהודעה שהוא מצמיד הערת אזהרה (“Black box”) לתרופה למניעת קרישת דם clopidodgrel, הידועה לציבור כ-Plavix, שהיא השנייה ברשימת התרופות הנמכרות ביותר בעולם.


בשנת 2009 הובילה Lipitor (או atorvastatin) רשימה נכבדת זו, כאשר  Plavix  ניצבה במקום השני עם מכירות של למעלה מ-9 מיליארד דולר, ולא בכדי: פלביקס הינה תרופה הניתנת בין השאר לאחר צנתורים, ובמיוחד לאחר הכנסת תומכנים לכלי הדם הכליליים, וזאת על מנת למנוע יצירה של קרישים שיסתמו את התומכנים.


התרופה משפיעה על טסיות הדם ומונעת היצמדותן זו לזו ויצירת הקריש. מטופלים הזקוקים לתרפיה נוגדת-טסיות אך נמצאים בקבוצת הסיכון הגבוהה לדימום של מערכת העיכול היו זקוקים לפתרון תרופתי יעיל יותר מאשר הטיפול הקלאסי באספירין למניעת צימות הטסיות.


 


בשנת 2002 פורסמו בכתב העת Circulation, הנחיותיה של ועדת היגוי בראשות אחד מחשובי הקרדיולוגים בארה”ב, Eugene Braunwald, הממליצות לאלה שאספירין גרם אצלם אי-סבילות גסטרו-אנטראלית, להשתמש ב-clopidogrel. תרופה אחרונה זו יעילה כמונעת אירועי-קרישה על ידי שהיא חוסמת את השפעול של טסיות הדם על ידי ADP או adenosine diphosphate, בכך שהיא נקשרת באופן בלתי-הפיך לקולטנים של ADP על פני הטסיות.


באופן זה מונע clopidogrel את השפעול על ידי ADP של המִכלוֹל של קולטני glycoprotein IIb/IIIa אליהם נקשר פיברינוגן כחלק מתהליך הקרישה.


בניסוי אקראי-פרוספקטיבי, בו נלמדה יעילות נטילה יומית של 75 מיליגרם של clopidogrel בהשוואה לנטילה יומית של 325 מיליגרם אספירין, לצורך מניעה משנית של אירועי פקקת, נמצא ש-clopidogrel היה בעל יתרון זעיר ביותר בתחום מניעת הדימום במערכת העיכול (0.5% דימום בנוטלי clopidogrel לעומת 0.7% דימום בקרב המשתמשים באספירין).


אך סדרה ארוכה של מחקרים לאחר מכן, ייצבו את מעמדו של clopidogrel, כמעכב קרישה שיעילותו הוכחה במגזרי אוכלוסייה שונים, כגון לאלה שהושתל אצלם תומכן (stent), בעיקר בגישה של מניעת אירועים חוזרים.


 


האזהרה שפורסמה לאחרונה מעידה על כך שנטילת פלביקס במינונים המקובלים היא חסרת השפעה ב-2-14% מכלל המטופלים, המוגדרים על ידי ה-FDA כ”מגיבים גרועים” (poor responders).


הסיבה לכך שאחוז קטן מהמטופלים לכאורה אינם מגיבים טוב לתרופה, היא בכך שנתגלתה אצלם מוטציה בגן המקודד לאנזים CYP2C19, שהוא אחד מאנזימי מערכת הציטוכרום P450 בכבד, האחראי להפיכת clopidogrel מצורתו הבלתי פעילה, לצורה הפעילה של התרופה.


יש להזכיר, שתרופות רבות מופיעות בצורת קדם-תרופה (pro-drug), וכאשר התרופה מגיעה לכבד היא עוברת שם מטבוליזם, כאשר אחד או יותר מתוצרי הביניים של מטבוליזם זה, היא למעשה התרופה המשופעלת, שיש לה פעילות תרופתית לה אנו מצפים. כך גם עם clopidogrel. בדיקה גנטית המוצעת על ידי הממסד הרפואי, נערכת במעבדה, והיא אמורה לקבוע אם המטופל יגיב או שמא לא יגיב באופן מלא לתרופה, על בסיס פעילות האנזים CYP2C19. עלות בדיקה זו בארה”ב כ-300 דולר, והיא מומלצת לאלה שכבר חוו בעבר התקף-לב או אירוע קרדיו-וסקולארי אחר, ולהם לכאורה יש עניין לברר את מידת התאמתם לתרופה זו, אם וכאשר יידרשו לה בעתיד.


 


מסתבר שיש הבדלים אתניים מובהקים באשר למציאות המוטציה האמורה, בגן המקודד ל-CYP2C19, כאשר היא מופיעה רק ב-2% מהאוכלוסייה הלבנה, ב-4% מהשחורים וב-14% מהסינים.


על פי ה-FDA שתי החלופות המיידיות במצב הנוכחי בתחום הטיפול בפלביקס, ולפני שהמטופל יודע מה הסטאטוס שלו מבחינת התגובתיות שלו לפלביקס, הן: נטילת פלביקס במינון כפול, או מעבר לשימוש בתרופה אחרת דוגמת prasugrel (הנמכרת בשם המותג Effient), תרופה שאושרה במהלך שנת 2009 באירופה וכן על ידי ה-FDA, תרופה הפועלת באופן דומה לזה של פלביקס, על ידי שהיא מעכבת את הקולטן מסוג P2Y12, ובכך מונעת את הצימות (aggregation) של טסיות הדם.


יתרונה של prasugrel הוא בכך שתרופה זו ניתנה בצורתה הפעילה, ואינה תלויה באנזים CYP2C19 כדי שתהא מוסבת לצורה פעילה של התרופה.


אך כרגיל בעת האחרונה בתגובה ל”הודעות תיקון” או “אזהרות שימוש” שמנפיק ה-FDA לגבי השימוש בתרופה זו אחרת, דעות קרדיולוגים בכירים בארה”ב להודעה זו מסויגות, מעלות תהיות, ובעיקר ביקורתיות.


 


הקרדיולוג Dean Kereiakes מסינסינטי, מתייחס אל הודעת FDA כבלתי אחראית אם לא ראויה לגינוי! רופא זה תוהה האם הרופאים המטפלים צריכים להגדיל את מינון התרופה באופן “עיוור” לגבי כל המטופלים, כאשר רק פחות מ-5% מהם אמנם מוגדרים כ”מגיבים גרועים”? האם הם אמורים לעבור לטיפול ב-ticlopidine או ב-prasugrel או ב-ticagrelor ואולי ב-cilostazol כחלופות טיפוליות? וכיצד יוכלו הרופאים לדעת באיזה מהחלופות להשתמש, כאשר מעולם לא התפרסמו תוצאות מחקר קליני בו נוסו תרופות אלה על “מגיבים גרועים” לפלביקס?


וממשיך Dean Kereiakes בתהיותיו: “כאשר אנו ממליצים למטופל להמיר תרופה בשימוש בתרופה אחרת, אין אנו מעוניינים רק בתגובה המעכבת טוב יותר את פעולת הטסיות או צימותן, אלא אנו מעוניינים בעיקר לשפר את התוצאות הרפואיות (outcome) פרי פעולתה של התרופה החדשה. אך כיוון שאין אנו יודעים כיצד יגיבו מגיבים גרועים לפלביקס לתרופות אחרות, אין אנו יכולים באופן “עיוור” לבצע חילופי תרופות אלה”.


 


הקרדיולוג Robert Harrington מהמרכז הרפואי ב-Duke, צפון קרוליינה, תוהה אף הוא מה הבסיס ההגיוני להמלצת FDA להגדיל את מינון פלביקס באופן “עיוור” כאשר לא ידוע כלל אם המטופל “מגיב” או “בלתי מגיב” לפלביקס.


וכן תוהה Harrington מה ההיגיון בשינוי כללי המשחק לגבי פלביקס באופן כה גורף, כאשר רק אחד מכל 25 מטופלים בממוצע, או אף פחות מכך, שייך למגזר הבעייתי של הלא- מגיבים?


אחד הקרדיולוגים הבכירים בארה”ב,Eric Topol, איש מכון Scripps  בסן-דייגו, יצא כבר באוקטובר 2009 בהודעה לציבור על כך שבמכון שאותו הוא מנהל מתבצעת הבדיקה הגנטית האמורה והוא ממליץ עליה לכל אלה הנמצאים בסיכון מוגבר לתחלואה קרדיו-וסקולארית, כדי שבבוא העת, יידעו כיצד לנהוג בהם בטיפול התרופתי נוגד הטסיות.


אגב, לטענתו של Eric Topol, כ-30% מהאוכלוסייה הלבנה בארה”ב שהיא ממקור אירופי וכ-50% ממגזרים אתניים אחרים שם, מגיבים פחות טוב מאחרים לפעולת פלביקס באופן שמצריך טיפול במינון גבוה יותר (300 מיליגרם במקום 150 מיליגרם). אם כי רק באחוז קטן בהרבה מבין המגיבים “החלשים” האשם הוא באותה מוטציה באנזים CYP2C19, נושאים אלה מורכבים וחשובים ביותר, וההחלטה של הרופא באיזה מינון של פלביקס ישיגו תוצאות טיפוליות טובות יותר, היא שאלה בפניה ניצב רופא המטפל עם כל אחד ממטופליו. 


 


הנה כי כן, הקרדיולוגים, רופאי המשפחה ומומחי קרישת הדם בעולם כולו, יעברו בתקופה הקרובה מעין טלטלה לאור הודעת ה-FDA לגבי פלביקס.


שוב נזכיר שמדובר בתרופה הנמצא כמעט בראש רשימת התרופות הנמכרות בארה”ב ובעולם כולו, מה שרק מוכיח כמה מיליוני מטופלים ורופאיהם, נוהגים בה כבוד.


וכפי שמקשים כעת כמה מהציניקנים (ואולי אף בצדק), איך יעלה על הדעת שרק אחרי כ-10 שנות שימוש בפלביקס ברחבי העולם, מתברר לפתע שאחוז קטן אמנם מבין המטופלים אך בהחלט לא מבוטל, טופלו לכאורה בתרופה “מצילת חיים” שהייתה מבחינתם “תרופת דמה”, שאינה משפיעה כלל על תפקוד טסיות דמם.


יתרה מכך, יש השואלים, האם המקרה האחרון של פלביקס לא אמור לשמש מעין תמרור אזהרה, שמא מסתובבות בתוכנו עוד תרופות חשובות שיסתבר בדיעבד שלא כולנו מגיבים להן באופן דומה משום שאנזים זה או אחר, החיוניים לפעולת התרופה, פעיל אצל ראובן ולא פעיל אצל ידידו שמעון.


והשאלה אולי הנוקבת מכול שודאי רבים הרופאים המעלים אותה היום, היא “האם חברות התרופות המגייסות מדי פעם אלפי אנשים באוכלוסייה לניסוי קליני זה או אחר, כדי לבחון השפעתה של תרופתה חדשה, לא יצטרכו מכאן ואילך לבצע את אותם טסטים גנטיים במשתתפי הניסויים הקליניים המוקדמים, המביאים בסופו של דבר לאישורן של תרופות חדשות, להיווכח מי מבין משתתפי הניסוי לא אמור להגיב כלל לתרופה החדשה הנבחנת. כך לפחות לא נצטרך לבצע את הבדיקה עליה ממליצים לנו כיום, ולשלם עליה במיטב כספנו.


כל זאת, לאחר שאנו כבר מטופלים שנים אחדות בתרופה חיונית כל כך. בדיעבד, לכאורה לא חיונית לכולנו! 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים