Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

איזה רמה של ליפופרוטאין Lp(a) מגבירה את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולרית? חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 

אפוליפופרוטאין (a) זוהה כגורם סיכון לטרשת עורקים ולתחלואה קרדיו-וסקולרית אחרת, כמחלת עורקים כליליים ושבץ מוחי (Nordestgaard וחב' ב-European Heart Journal משנת 2010, Smolders וחב' ב-Stroke משנת 2007 ו-Amiri וחב' ב-European Journal of Epidemiology משנת 2023).

 

Lp(a) התגלה בשנת 1963 על ידי Kare Berg במאמר שפרסם ב-Acta Pathologica Microbiologica Scandinavia והגן המקודד באדם ל-Lp(a) שובט על ידי McLean וחב' בשנת 1987 ודווח במאמר ב-Nature.
Lp(a) מורכב מחלקיקי LDL ומליפופרוטאיןa)) ספציפי הקשור באופן קו-ולנטי ל-apoB המצוי בקליפה החיצונית של החלקיק.
ריכוזי Lp(a) בפלזמה, מועברים באופן תורשתי, ומבוקרים על ידי הגן LPA הממוקם בכרומוזום 6q26-27. חלבוני Lp(a) שונים בגודלם, והם ידועים כ-apo(a) isoforms. (Utermann וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1987).
קיים יחס הופכי בין הגודל של Lp(a) וריכוזיו בפלזמה (Sandholzer וחב' ב-Human Genetics משנת 1991).
באופן ספציפי, ככל שהאיזופורם גדול יותר, יש יותר קודמן של Lp(a) המצטבר בתוך התא ברטיקולום האנדופלזמי. Lp(a) אינו מסונתז במלואו עד שהקודמן שלו משתחרר מהתא, באופן שהקצב האיטי יותר של יצירת איזופורם גדול יותר, מה שמגביל את ריכוזו בפלזמה (Brunner וחב' ב-Journal of Biological Chemistryl משנת 1996).

 

ריכוזיLp(a) יכולים להיות שונים בפקטור של 1,000, מ-0.2 עד 200 מיליגרם/דציליטר. ממוצע הריכוז שלLp(a) שונה בין אוכלוסיות שונות בעולם. באופן בולט, יש ריכוזLp(a) גבוה יותר פי-2-3 בקרב יוצאי אפריקה, בהשוואה לאלה ממוצא אסייתי, אוקייני, ואירופי. בנוסף להשפעת הגודל, מוטציות בפרומוטר של ,LPA יכולים לגרום ליצירה מופחתת שלapo(a) (Pati חב' ב-Molecular Genetics & Metabolism משנת 2000).

 

Lp(a) נמצא במוקד חדש של עניין, כגורם סיכון בלתי-תלוי למחלה קרדיו-וסקולרית (להלן (CVD עם מספר תרופות חדשות באופק המפחיתות את רמתו.
בהתחשב בכך שרמות Lp(a) נקבעות גנטית, אלה עם רמות מוגברות שלו נחשפים לסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר במהלך חייהם, ולפיכך הזיהוי של אנשים עם רמות מוגברות אלו, והפחתת רמתן הם בעלי עניין וחשיבות רבים.
אך נשאלת השאלה מהן רמות הסף של Lp(a) אליהן יש לשאוף, והאם רמות סף אלו שונות בין קבוצות סיכון שונות.
ממצאים מתוך מחקר חדש בארה"ב מסייעים לענות על השאלות האחרונות, מחקר המייצג את המדגם הגדול ביותר שנלמד בארה"ב בתחומי הסף של Lp(a) מציע שהסף הכרוך בסיכון המוגבר של CVD יכול להיות שונה באוכלוסיות עם מניעה ראשונית או שניונית של מחלה זו.

Ron Blankstein שעמד בראש צוות החוקרים, קובע שבמטופלים הסובלים כבר מ-CVD, נמצאו ספי רמות של Lp(a) שתאמו ריכוז של 112 ננומול'/ליטר, כאשר אז הסכנה ל-CVD מתחילה להגיע ל-plateau. לעומת זאת, באוכלוסייה שעדיין לא סובלת מ-CVD, מסתמן קשר הדרגתי יותר בין Lp(a) לבין הסיכון לאירועים של ,CVD והסיכון הגבוה האמיתי אינו נראה עד שרמות Lp(a) מגיעות ל-90%, שהוא בערך 216 ננומול'/ליטר.
Blankstein, שהוא קרדיולוג מניעתי בבית חולים ,Brigham and Women's ופרופסור לרפואה ורדיולוגיה בהרווארד, מאמין שיש עדיין חסר בהבנת החשיבות של Lp(a).
על פי Blankstein אנו מתקרבים לנקודת הזמן בה יהיו לנו תרפיות להפחתת רמת ,Lp(a) ואנו מתחילים לחשוב מהן רמות Lp(a) המייחסות סיכון מוגבר למחלה קרדיו-וסקולרית, ואילו מטופלים צריכים להיכלל בעתיד בניסויים עם התרופות החדשות. הממצאים האחרונים על Lp(a) ועל הסיכון ל-CVD, מדווחים ב-26 בפברואר 2024 ב-Journal of the American College of Cardiology.
מחקר זה כלל 16,419 מטופלים משני מרכזים רפואיים בבוסטון, שרמות ה-Lp(a) שלהם נמדדו בין השנים 2000 עד 2019 כחלק מבדיקות שגרה.

 

מבין נבדקים אלה, 62% היו כבר מאובחנים עם מחלה קרדיו-וסקולרית (מועמדים למניעת אירוע שניוני), ו-38% לא היו מאובחנים עם מחלה זו (מועמדים למניעת אירוע ראשוני).
אירועי CV כגון מוות ממחלה קרדיו-וסקולרית, אירוע אוטם שריר הלב, שבץ מוחי או צורך בביצוע שתילת תומכן, נבחנו במהלך ממוצע של 12 שנים. על פי Blankstein במושגי הסף של Lp(a) כאשר הסיכון מתחיל באמת לגדול, מצאו בעלי המחקר הבדלים משמעותיים באשר למניעה ראשונית או שניונית באוכלוסיית הנבדקים.

 

התוצאות הראו שבקרב 10,181 מטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית, אלה מתוכם בקבוצת הסיכון האחוזית של 71-90% באשר לרמות Lp(a), היו בעלי 21% מוגברוּת בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים, בהשוואה לקבוצת הביקורת מתחת ל-50%.
זו הייתה תוצאה דומה לזו של נבדקים בקבוצת ה-91-100%, עם HR של 1.26 (0.001p<).
בין 6,238 הנבדקים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית, יש סיכון גבוה יותר של אירועים קרדיו-וסקולריים עם עלייה ברמת Lp(a), ואלה מתוכם בקבוצת Lp(a) של 91-100% היו בעלי הסיכון הגבוה ביותר עם HR ל 1.93 (0.001p<).
כן קובע Blankstein שבמושגים של סיכון אבסולוטי, האוכלוסייה שנמצאת במניעה שניונית, מצויה בסיכון גבוה בהרבה לאירועים קרדיו-וסקולריים בלי שום קשר לכך שיש להםLp(a) מוגבר.
אנשים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית קודמת, והם בעלי Lp(a) מעל 90%,הם בעלי סיכון לאירוע של 2.2%, לעומת 1.1% של אלה עם Lp(a) מתחת 50%. יש לציין שמטופלים עם מחלת CVD קודמת, אפילו אם הם בקבוצת Lp(a) הנמוכה מ-50%, הם בעלי סיכון שנתי של אירוע של 4.1%, ואם הם בעליLp(a) מעל 70%, הסיכון לאירוע שנתי גדל עד 5.3%. יחד עם זאת, באוכלוסיית המניעה הראשונית, הסיכון היחסי של אירוע קרדיו-וסקולרי הנגרם בגלל רמה גבוהה שלLp(a) (מעל האחוזון 90%), נראה גדול יותר ממניעת הסיכון השניוני.

 

המשמעות באשר לניסויים עתידיים:

Blankstein מציין שרמת Lp(a) כאשר הסיכון מוגבר משמעותית באוכלוסיית המניעה השניונית (מעל 112 ננומול/ליטר), נמוכה מעט מהרמות המשמשות לכלול מטופלים בשני ניסויי phase 3 המתנהלים עתה עם תכשירים המפחיתים רמת Lp(a): 175 ננומול/ליטר בניסוי HORIZONו-200 ננומול/ליטר בניסוי OCEAN(a)-OUTCOMES.
נראה אם כך שתצפיות אלו מציעות שאם ניסויים אלה מוצאים יתרון בהפחתת רמת Lp(a) בניסויי האוכלוסיות, יהיו הרבה יותר מטופלים עם רמות Lp(a) נמוכות יותר שייהנו מהפחתת רמות אלו.
על פי Blankstein, בשני הניסויים האמורים יצטרכו לכלול מטופלים עם רמות Lp(a) גבוהות במיוחד בבסיס הניסויים, על מנת לנסות להוכיח את השערת ה-Lp(a) דהיינו שהפחתתו תפחית את האירועים הקרדיו-וסקולריים.
באשר לניסויים עתידיים עם הפחתת Lp(a) באוכלוסיית המניעה הראשונית, קובע Blankstein שאוכלוסייה זו גדולה בהרבה מזו של אוכלוסיית המניעה השניונית שמעולם לא חוו אירוע קרדיו-וסקולרי. כיוון שרמות Lp(a) נקבעות גנטית, רצוי שכל אחד מאיתנו יימדד לרמה זו לפחות פעם אחת.

 

רמת Lp(a) הייתה תמיד מתחת לרדאר. רוב האנשים לא מכירים מדד זה, ואפילו הקלינאים אינם סבורים שהוא חשוב, שכן לא קיימת עדיין תרופה יעילה להפחית רמתו. במאמר מערכת המלווה את הפרסום ב-JACC, קובע Nathan Wong מהמחלקה למניעת מחלת לב ב-UCLA ב-,Irvine שהקשר בין רמת Lp(a) ומחלה קרדיו-וסקולרית, מצדיק את הדרישה לבדיקה אוניברסלית של מדד זה.

נמשיך ונדון בחשיבות של Lp(a) במאמר ההמשך.

 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
24/03/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים