פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
בתחום המאבק במשקל גופנו הנוטה לעלות, מסתמנת בשורה חדשה: ירידה משמעותית ב- BMI כמו גם שיפור בהרכב הגוף, הושגו בעזרת tirzepatide (שם מותג Mounjaro) במבוגרים בהתנהלות כרונית של משקל הגוף, זאת בעקבות מחקר SURMOUNT -1.
אנליזה חדשה הראתה ש-63% ממשתתפי מחקר זה, הפחיתו ממשקלם לפחות 20%, וכל שלושת המינונים של tirzepatide (5, 10 ו-15 מיליגרם) הביאו לירידה מהותית משמעותית קלינית וממושכת, בהשוואה לפלצבו לאחר 72 שבועות של מעקב.
איבוד המשקל הממוצע היה 16.0%, 21.4% ו-22.5% עם tirzepatide במינונים של 5 מיליגרם, 10 מיליגרם ו-15 מיליגרם, בהשוואה לירידה במשקל של 2.4 מיליגרם עם פלצבו כאשר בכל שלושת המינונים המשמעות הסטטיסטית של הורדת המשקל הייתה 0.001p<. התכשיר tirzepatide אושר לשימוש בארה"ב ובארצות היוניון האירופי לטיפול של סוכרת type 2, אך אינו מאושר עדיין לטיפול במקרים של obesity באף מדינה.
החברה המייצרת את tirzepatide, חברת Eli Lilly, מתכוונת לבקש מה-FDA כמו גם מסוכנות התרופות האירופית אישור עבור התכשיר האמור כמותאם לטיפול ב-obesity.
ללא קשר לקטגוריית ,BMI 9 מתוך 10 מטופלים השיגו למעלה מ-5% ירידה במשקל גופם בשלושת המינונים המוזכרים, ובמינונים גבוהים יותר למעלה משליש מהמטופלים השיגו הפחתה של 25% או יותר במשקלם.
על פי Louis Aronne, אחת ממובילות מחקר SURMOUNT-1 ואשת המרכז לשמירה על המשקל במרכז הרפואי Cornell בניו-יורק, "בדומה לשינויים באורח החיים או לאלה שעברו ניתוחים בריאטריים, אלה שטופלו עם tirzepatide השיגו הפחתה באחוזים הגדולה פי-3 במסת השומן בגופם בהשוואה למסה "הרזה", מה שגרם לשיפור כללי בהרכב הגוף".
על פי Aronne מדובר בהפחתת משקל "מדהימה", וכדי להציג זאת בפרספקטיבה, הפחתת המשקל של אלה שעברו ניתוח Lap-Band , שהוא ניתוח בו מונחת טבעת סיליקון מתכווננת סביב הקיבה בחלק העליון שלה. הטבעת יוצרת חלל קטן (15-30 סמ"ק) שמורכב מהחלק העליון של הקיבה – הפאוץ'.
בתוך הטבעת קיים חלל ובו נוזל סליין, כך שמילוי הטבעת בנוזל מקטין את קוטר המעבר בין החלק העליון של הקיבה (הפאוץ') לבין החלק התחתון, ולהיפך בהורדת כמות הנוזל בטבעת, בו מושגת ירידה של 17% במשקל, או אלה שעברו ניתוח שרוול קיבה בו כורתים כ־90% מהקיבה המקורית באופן שהחלק הנותר הוא מוארך וצר מאוד ונראה כשרוול.
נפחו הממוצע של השרוול הוא כ־100 סמ"ק – בעוד שנפח של קיבה רגילה הוא כ־1,000 סמ"ק – וכתוצאה מכך קטנה באופן משמעותי כמות המזון שיכול המנותח לאכול בארוחה בודדת בו מושגת ירידה של 25% במשקל, או אלה שעברו ניתוח של מעקף קיבה (בו מתבצעת העברת תוכן הקיבה אל המעי הדק כאשר פתח היציאה מן הקיבה חסום בו מושגת ירידה של 33% במשקל.
נתונים אלה מציבים את הטיפול עם tirzepatide בתחום של ניתוחים בריאטריים.
מוסיפה Aronne: "תכשיר אותו חיפשנו משך עשרות שנים נמצא סוף-סוף בידנו. אני עדיין זוכרת מה חשבתי באפריל 2022, כשראיתי לראשונה את תוצאות המחקר מתוך תחושה שמשהו גדול מתרחש" כפי שהציגה זאת Aronne בתיאור הדברים בכינוס בראשית 2023 של הכינוס האירופי על obesity (ECO).
"עלינו להתייחס לתכשיר זה כאילו מדובר בניתוח בריאטרי. אני רואה בקליניקה מטופלים שהתכשיר הזה דיכא כל כך את תיאבונם, עד שהם סבורים שמכאן ואילך הם מורשים לאכול מזון "לא בריא" כיוון שאיבדו ממשקלם וכעת הם יכולים לחזור לאכילה כאוות נפשם".
מנגנון הפעולה של tirzepatide:
תכשיר חדש זה הוא פפטיד אינסולינו-טרופי התלוי בגלוקוז (להלן (GIP כמו גם אגוניסט של הקולטן שלglucagon-like peptide-1 (להלן GLP-1), הפועל לשפעל את הקולטנים של GIP ושל ,GLP-1 והוא נמצא במוח באזורים החיוניים לוויסות התיאבון, בהפחיתו את צריכת המזון, ובהיותו מאפנן את צריכת והרכב השומנים בגוף.
ניסוי SURMOUNT -1 שהוא ניסוי phase 3, כפול סמיות, אקראי ומבוקר, כלל נתונים מ-2,539 מטופלים עם BMI של למעלה מ-30 ק"ג/מ2 (הנכללים בדרוג II, I ו-III של obese, או כאלה עם BMI שלמעלה מ-27 ק"ג/מ2 (משקל עודף) עם אחד או יותר סיבוכים הקשורים במשקל, שאינם סובלים מסוכרת. בבסיס המחקר, משקל הגוף הממוצע של משתתפי המחקר היה 104.8 ק"ג עם BMI ממוצע של 38.0 ק"ג/מ2, ו-94.5% מהמשתתפים היו בעלי BMI הגדול מ-30 ק"ג/מ2.
משתתפי המחקר חולקו באופן אקראי לכאלה שטופלו אחת לשבוע בהזרקה תת-עורית של tirzepatide במינונים של 5, 10 ו-15 מיליגרם, או עם פלצבו, כל זאת לתקופה של 72 שבועות.
המטרה העיקרית הייתה להוכיח את עליונות tirzepatide על פלצבו, במושגים של אחוזי השינוי במשקל הגוף, ולבחון את אחוז אלה עם ירידה של למעלה מ-5% במשקל גופם. בנוסף, המחקר נועד לקבוע את השינויים בקטגוריות השונות של BMI לאחר הטיפול, 27-30 ק"ג/מ2 ((class I obesity, 35-40ק"ג/מ2 (class II obesity) ומעל 40 ק"ג/מ2 class III obesity) ). בנוסף, בתת-אנליזה רטרוספקטיבית, הרכב הגוף עבר הערכה בתת האוכלוסייה שעברה מבחן DEXA או dual-energy X-ray absorptiometry להערכת השינוי בהרכב הגוף ממצבו בזמן התחלת הטיפול, בקרב 99 בני פחות מ-50 שנה, בקרב 41 בני 50-64.9, ובקרב 20 בני למעלה מ-65 שנה.
איבוד המשקל הממוצע לאחר 72 שבועות של המעקב היה כדלקמן: 16% במינון של 5 מיליגרם, 21.4% במינון של 10 מיליגרם, ו-22.5% במינון של 15 מיליגרם, זאת בהשוואה להפחתה במשקל של 2.4% בלבד בטיפול בפלצבו.
אחוזי המשתתפים שהשיגו הפחתות במשקלם של יותר מ-5%, יותר מ-10%, יותר מ-15%, יותר מ-20% ויותר מ-25% נרשמו. למעלה מ-90% השיגו הפחתה במשקלם של למעלה מ-5%, ללא קשר ל-BMI שלהם ולמינון tirzepatide, בעוד ש55.5% ו-62.9% בקבוצות המינון של 10 מיליגרם ו-15 מיליגרם השיגו איבוד במשקל של למעלה מ-20%, ו-35.0% ו-39.7% בקבוצות המינון של 10 מיליגרם ושל 15 מיליגרם השיגו הפחתה במשקלם של למעלה מ-25%, בהתאמה.
על ידי מתן תוקף מוגבר לקטגוריה של ה-BMI , איבוד המשקל בקבוצת המינון של 10 מיליגרם, הגיע ל-18.2 ק"ג, 21.9 ק"ג, 22.0 ק"ג ו-20.7 ק"ג; ואילו בקבוצת המינון של 15 מיליגרם, איבוד המשקל הגיע ל-18.1 ק"ג, 21.2 ק"ג, 24.5 ק"ג, ו-22.8 ק"ג.
איבוד המשקל בקבוצת המינון של 5 מיליגרם, נע בין 16.6 ל-15.9 ק"ג, בין הקטגוריה הנמוכה ביותר לזו הגבוהה ביותר של BMI. בקטגוריה של המשקל הנמוך יותר, יש פחות משקל שניתן להוריד, לפיכך אנו רואים שיטוח של העקומה בערך ב-18%, כך שייתכן שאנו דנים בתכשיר שהוא כה פוטנטי, עד כי אין צורך לטפל איתו במינון כה גבוה באלה עם BMI של 27-30 ק"ג/מ2. יש צורך לטפל במינונים הגבוהים באלה עם BMI גבוה יותר.
אנו מבקשים לאבד רקמת שומן ולאו דווקא את הרקמה הרזה, ואף יודעים שאנו מאבדים פי-3 יותר רקמת שומן בהשוואה לרקמה הרזה בהקפדה על סוג הדיאטה ופעילות גופנית סדירה. אנו רואים בדיוק את היחס בין איבוד רקמת שומן לרקמה הרזה בטיפול עם tirzepatide כאשר היחס הוא של 33.9% לעומת 8.2%.
הפחתה במסת השומן הבטנית (ויסצרלית), הייתה של 40% בקבוצת הטיפול לעומת 7.3% בקבוצת הפלצבו, ואילו איבוד מסת הרקמה הבטנית בטיפול הייתה של 10.9%.
כמו כן, באנשים מבוגרים יותר בני למעלה מ-65 שנה, לא נמצא הבדל באיבוד רקמת שומן לעומת רקמה רזה, בהשוואה לנבדקים צעירים יותר, זאת למרות העובדה שאנשים מבוגרים יותר נוטים לאבד יותר מהרקמה הרזה.
באשר לתוצאים המדווחים על ידי המטופלים בסקר הידוע כ-36-item Short-Form Health Survey או SF-36) נמצא שתוצאות התפקוד הפיזי השתפרו בהרבה לאחר טיפולים של 72 שבועות בהשוואה עם פלצבו, במיוחד בקרב אלה עם מגבלות של תפקוד גופני בבסיס המחקר.
באנליזה נוספת של המחקר נמצא שאלו ממשתתפיו עם מגבלות גופניות בבסיס המחקר, הראו שיפור בתפקוד זה ב-5% יותר מאשר מטופלי הפלצבו.
יש להדגיש שתופעות הלוואי השכיחות ביותר בטיפול עם tirzepatide הופיעו במערכת העיכול, אך תופעות אלה לא היו בולטות במיוחד והן גרמו להפסקת ההשתתפות בניסוי רק 4.3% מהמשתתפים בקבוצת המינון של 5 מיליגרם, 7.1% בקבוצת המינון של 10 מיליגרם, ו-6.2% בקבוצת המינון של 15 מיליגרם, אלה לעומת נטישת הניסוי של 2.6% בקרב במטופלים בפלצבו.
מסכמת Aronne: "מתקרבת מהפכה בטיפול ב-obesity ובתחלואה קרדיו-מטבולית. אנו מתקרבים לנקודה בה יעילות הטיפול לה ציפינו זמן כה רב, מתחילה להבשיל. אני תמיד חלמתי על הזמן בו הטיפול ב-obesity יקדים את הטיפות בסיבוכים קרדיו-מטבוליים.
אני משוכנעת שאנו נמצאים על סף התקופה עם תכשירים כגון semaglutide ו-tirzepatide ועוד תכשירים שאף יפתיעו אותנו יותר".
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
01/07/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
