פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
גורמים סביבתיים משחקים תפקיד גם בנטייה המוקדמת כמו גם החמרה של אטופיק דרמטיטיס.
גורמים עליהם יש הסכמה גורפת הם טמפרטורות קיצוניות, חשיפה לקרינת UV מוגזמת, זיהום אוויר המשתף שפעול של הקולטן האפידרמלי של aryl hydrocarbon וחשיפה למים קשים (Narla ו-Silverberg ב-Current Allergy & Asthma Report משנת 2020).
תיאוריה נוספת המתייחסת להשפעה סביבתית על הופעת אטופיק דרמטיטיס היא "היפותזת הגהות", הגורסת שככל שניקיון הדירה או מקום העבודה הוא בדרגה גבוהה יותר, ורמת ההדבקה במזהמים פתוגניים שונים נמוכה יותר במדינות המערב, יש הגברה של ההתרחשות של מחלות אלרגיות ואוטו-אימוניות כולל אטופיק דרמטיטיס. מחקר של מיקרוֹבּיוֹם העור במטופלים עם אטופיק דרמטיטיס, הראה שהעור מודבק בעיקר על ידי החיידק Staph Aureus. נתון זה בנוסף לעובדה של יצירה מופחתת של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים אפידרמליים, יכולים להשפיע על התפתחות של impetigo (שהיא מחלת עור זיהומית מדבקת) ואבצסים באזורי של אקזמה.
גרד באטופיק דרמטיטיס מבוסס על איתותים בין חומרים המכונים פרוריטוגנים (pruritogens), או מעוררי גירוד, המופרשים על ידי קרטינוציטים, וכן על ידי תאי פיטום (mast cells), וכן על ידי תאי מערכת החיסון כגון תאי T ואאוזינופילים, וכן על ידי סיבי-עצם סנסוריים קטנים המצויים בעור.
הפרוריטוגנים מורכבים מציטוקינים של Th2 (בעיקר IL-4, IL-13 ו-IL-31), מלימפו-פויאטין של התימוּס (שהוא ציטוקין מעודד דלקת ממקור אפיתליאלי, מהיסטמין, מפרוטאזות, ומנוירופפטידים). פרוריטוגנים אלה נקשרים לקולטנים על סיבי עצבי-C ועצבי Aδ באפידרמיס ובדרמיס, החשים תחושות גרד וכאב.
מטופלים עם אטופיק דרמטיטיס לרוב מדווחים על תחושות כאב, הכוללות תחושת בערה, ועקצוץ בנוסף לגרד, באזורי עור עם נגעים אקזימטיים (Ständer וחב' ב-Journal of Drugs & Dermatology משנת 2020).
רוב הפרוריטוגנים נקשרים לסיבי עצב לא-היסטמינרגיים. תת-קבוצה קטנה (5%) של סיבי עצבי-C רגישים להיסטמין, אלא שחסימת קולטנים של היסטמין 1 עם אנטי-היסטמינים לא הביאו לשליטה של הגרד. לכן ההנחיות אינן ממליצות על אנטי-היסטמינים אלה לטיפול בגרד (LePoidevin וחב' ב-Pediatric Dermatology משנת 2019).
הפרוריטוגנים מופרשים לא רק על ידי תהליכי דלקת, אלא גם כתוצאה מגירוד של אזורי הנגע. גירוד עלול לגרום לרגישות-יתר של סיבי עצב כתוצאה מהמעגל של "גרד וגירוד", היפותזה הנתמכת על ידי דיווחים של מטופלים עם גרד ניכר המגרדים בעצמם את אזורי גרד אלה על מנת לנסות להפיג את הגרד (Yosipovitch וחב' ב-Journal of European Academy of Dermatology & Venereology משנת 2020, ו-Pogatzki-Zahn וחב' ב-Journal of Investigational Dermatology משנת 2020).
הציטוקין הנקשר לתת היחידה של הקולטן 4α, בא לביטוי בסיבי עצב החשים גרד, ועלול ליצור רגישות-יתר לגרד ולציטוקין IL-4 (Oetjen וחב' ב-Cell משנת 2017).
הטיפול באטופיק דרמטיטיס:
ההחלטה על סוג הטיפול נקבעת בהתאם לשלב הקליני של התחלואה (קלה, מתונה או חמורה), שטח עור הגוף הנגוע באטופיק דרמטיטיס, גיל המטופל, ותחלואות נלוות ולא קשורות במקביל, עוצמת הגרד, דרגת הפגיעה באיכות החיים, ונטיית ליבו של המטופל באשר לטיפול המועדף (Sidbury וחב' ב-Journal of the American Academy of Dermatology, ו-Wollenberg וחב' ב- Journal of European Academy of Dermatology & Venereology משנת 2018).
לגבי כל שלבי המחלה הכוללים תקופות ביניים המשוחררות מאקזמה, מומלץ בטיפולים כגון שימוש בחומרים לשמירת הלחות (אמוליינטים-emolients), המכילים או שאינם מכילים חומרים נוגדי גרד) תוך הימנעות מקסימלית מזיהומים. כאשר יש התרחשות של אקזמה מומלץ על טיפול מקומי (טופיקלי) עם תכשירים מדכאי מערכת החיסון כגישה טיפולית ראשונה.
לאחרונה אושר על ידי ה-FDA לטיפול באטופיק דרמטיטיס קלה עד בינונית מגיל שנתיים למעלה, תכשיר בצורת משחה למריחה פעמיים ביום, בשם crisaborole (שם מותג Eucrisa) המעכב את פעילות האנזים 4-phosphodiesterase, זאת למרות שמנגנון הפעולה של תכשיר זה עדיין אינו ברור.
יעילותו ובטיחותו של תכשיר זה נבחנו ב-2 מחקרים בהם שותפו 1,522 מטופלים בטווח הגילים של 2-80 שנה עם אטופיק דרמטיטיס קלה עד בינונית. תוצאות הטיפול נראו מבטיחים לאחר 28 ימי טיפול, עם תופעות לוואי של רגשות-יתר, ותחושות בערה או עקצוץ במקום הטיפול. במקרים של אקזמה מתונה יתכן טיפול של פוטו-תרפיה עם קרינת UV, (UVB בטווח אורכי-גל צר של 311-313 ננומטר, או UVA בטווח אורכי-גל של 340-400 ננומטר) אך טיפול זה אינו מקובל בילדים ובמבוגרים צעירים בגלל החשש להופעת סרטן עור לאחר פוטו-תרפיה ממושכת.
במקרים של אטופיק דרמטיטיס חמורה, נוסו מספר תכשירים סיסטמיים מדכאי מערכת החיסון כגון גלוקו-קורטיקואידים, ציקלוספורין, אזתיופרין, או מתוטרקסאט. אלא שגישה טיפולית זו עלולה לגרום לתופעות לוואי כולל פגיעה בתפקוד של הכבד והכליות.
חלה התפתחות בפיתוח של תרפיות המכוונות כנגד Th2 כגון נוגדנים חד-שבטיים כנגד הקולטנים של IL-4, IL-13, IL-22 ו- ו-IL-31. כמו כן נעשה שימוש במעכבי JAK שהם מולקולות קטנות החוסמות תהליכים דלקתיים המתווכים על ידי תאיT , לפיכך הם יעילים לטיפול במחלות דלקתיות שונות.
הטיפול החדשני יותר עם מעכבי JAK (cerdulatinib, delgocitinib, ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib). עם זאת, הטיפול במעכבי JAK עלול לגרום להשפעות לוואי, כשהחשש המרכזי הוא לגבי התפתחות זיהומים. בנוסף, יעילות ובטיחות תרופות אלו לאורך זמן עדיין אינן ידועות.
המסלול הדלקתי של ה– JAK/STAT משמש כמתווך עבור מגוון רחב של ציטוקינים דלקתיים וגורמי גדילה, והוא משופעל על ידי הפעלה של קולטנים תאיים. JAK שייך לקבוצת tyrosine kinasesהציטופלסמטיות, ולאחר הפעלתו הוא מזרחן את גורמי השעתוק מסוג STAT מה שמביא להפעלתם ולנדידתם לגרעין.
במחקר השוואתי הנוגדן החד-שבטי האנטגוניסטי dupilumab הפועל כנגד IL-4Rα (הניתן בזריקה תת-עורית) במקרים של מחלה חמורה מעל גיל 6 שנים, ו-abrocitinib המעכב של JAK, נמצא ששני תכשירים אלה הפחיתו את התסמינים של אטופיק דרמטיטיס בהשוואה לפלצבו.
Abtocitinib היה עדיף על duplimumab בכך שהוא הפחית את תחושת הגרד כבר שבועיים לאחר הטיפול, אך פרט לכך לשני התכשירים יש סגולות דומות (Bieber וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2021).
תופעות לוואי עלולות להופיע כגון זיהומי עור או החמרה של התקפי אסתמה, באוכלוסיות רגישות (ילדים) או באלה עם סיבוכים אופייניים של אטופיק דרמטיטיס. לדוגמה, רבים מהמטופלים עם duplimumab סובלים מדלקות בלחמית העין (conjunctivitis), במיוחד אם טיפול זה ניתן בתקופה בה המטופל סובל מדלקת לחמית אלרגית.
הטיפול עם מעכבי JAK נושא סיכון לפקקת תסחיפית (thrombo-embolism) וסרטן (Svoboda וחב' ב-Skin Therapy Letters משנת 2020), וכן עלול לגרום לזיהומים בדרכי הנשימה, לזיהומים עם herpes zoster, לכאבי ראש בחילה שלשולים וירידה בספירת תאי דם לבנים (Szalus וחב' ב-Microorganisms משנת 2020).
בין מדכאי מערכת החיסון המוצעים לטיפול ניתן לכלול מעכבי calcinurin כגוןpimecrolimus ו-tacrolimus . משפעל של הקולטן ל-aryl hydrocarbon המוצע לטיפול טופיקלי הוא tapinarof. לתכשיר זה תכונות אנטי-דלקתיות, על ידי שפעול של הקולטן של aryl hydrocarbon (או AhR). בנוסף, tapinarof משכך את ביטוי הפעילות מקדמת הדלקת של ציטוקינים בתאי T היקפיים מסוג +CD4.
טיפולים חדשניים מאוחרים נוספים לטיפול באטופיק דרמטיטיס הם כדלקמן:
נוגדנים כנגד הקולטן ל-IL-13 בהזרקה תת-עורית הם lebrikizumab ו-tralokinumab.
נוגדן כנגד הקולטן של IL-22 הניתן תוך-ורידית הוא fezakinumab.
נוגדן כנגד הקולטן של IL-31 הניתן בהזרקה תת-עורית הוא nemolizumab.
נוגדן כנגד הקולטן של IL-33 הניתן תוך ורידית הוא etokimab.
נוגדן המעכב את phosphodiesterase-4 הנלקח פומית הוא roflumilast.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
24/04/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
