אופק חדש לטיפול במחלת Paget: התמקדות בתאים הורסי העצם-האוסטאוקלסטים (osteoclasts)

אופק חדש לטיפול במחלת Paget: התמקדות בתאים הורסי העצם-האוסטאוקלסטים (osteoclasts)
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כ-2% מהאמריקנים מעל גיל 60 שנה, סובלים ממחלת פּג`ט, וכמוהם גם כ-4% מהאוסטרלים מעל גיל 55, ואילו באירופה ההערכה היא ש-6 עד 7% מאלה בגיל המתקדם סובלים ממחלת עצם זו. מדובר במחלה כרונית המאופיינת על ידי אזורי ספיגת עצם מוגברת כתוצאה מפעילות תאים הורסי-עצם (אוסטאוקלסטים), שמתלווה אליה הגברה משנית של תאים אוסטאובּלסטים לבניית עצם. מחלת פּג`ט של העצם מאופיינת אם כן על ידי הגדלה דרמטית בפעילות המטבולית של רקמת העצם, וכן בתהליכי בניית עצם וספיגתו, במספר אזורים בשלד בו זמנית. התיאור הקלאסי הראשון של מחלה זו ניתן על ידי ג`יימס פּג`ט בשנת 1877, ולפני ששם המחלה הוסב על שמו, היא נקראה osteitis deformans, או השחתת צורת העצם. בשל התרחבות העצם במוקדיה הנגועים נגרמת החלשת העצם המלווה בכאב, עיוות צורה ומגוון סיבוכים משניים.

המחלה תוקפת יותר גברים מאשר נשים (יחס של 1.8 ל-1.0), ויש לה פיזור גיאוגרפי גלובאלי מעניין, כאשר היא נפוצה יותר בבריטניה, ופחות בצפון אמריקה. לעומת זאת המחלה אינה שכיחה בסקנדינביה, אפריקה ואסיה. אם כי הסיבה המיידית להופעת המחלה אינה ברורה עדיין, יש לה רקע גנטי כנראה שהרי ש-20% מהלוקים בה, הם קרובים מדרגה ראשונה לחולים בפּג`ט. לאחרונה, התגלה שבערך בשליש מהסובלים מפג`ט, נמצאו מוטציות בגן המקודד לחלבוןsequestosome 1/p62, שהוא חלבון הקושר ubiquitin, וקשור למנגנון הפעולה של התאים הורסי העצם, האוסטאוקלסטים. גם גורמים סביבתיים משחקים כנראה תפקיד בהופעת מחלת פג`ט, בייחוד נגיפים ממשפחת ה-paramyxo דוגמת נגיף החצבת. בדרך כלל פוגעת המחלה בעצמות האגן, בעמוד השדרה התחתון, בגולגולת, בשוֹק ובירך, אך יכולה להשפיע על עצמות אחרות או אף להיות מפושטת על פני השלד כולו. לעתים המחלה סמויה ללא תסמינים, והיא מתגלה באקראי בבדיקות הדמיה בעקבות ממצא של רמה מוגברת של האנזים alkaline phosphatase בדם.

כאבים מופיעים רק במיעוטם של הסובלים מפג`ט, ואם המפגע קרוב למפרק יכולה להופיע תופעת osteoarthritis משנית. לעתים תופיע הקשתה (bowing) או עקמת של הירך או השוק, ושברים או סדקים עלולים להופיע בהחלשות העצם. הסיבוך הנירולוגי השכיח ביותר היא התחרשוּת בעיקר בשל פגיעה בעצמות הרקה (temporal bone), אך גם כתוצאה ממעורבות עצמות קטנות באוזן התיכונה הגורמות לפגיעה הוֹלכתית (conductive) בשמיעה, או פגיעה תחושתית בגין לחץ על עצם השמיעה בשל פגיעה במרכיב השבלול באוזן.
לעתים יש דחיסה של עמוד השדרה, או אף שיתוק בפנים בגלל פגיעה בעצמות הגולגולת. מבחינה ביוכימית, המדד המעבדתי החשוב ביותר הוא קביעת רמת האנזים פוספטאזה בסיסית, אך כדי למנוע אפשרות של משגה כאשר נמדדת רמה מוגברת של אנזים זה הנגרמת בגלל תפקודי כבד לקויים ללא כל קשר לפגיעה בעצם, מבצעים גם מדידה של רמת האנזים γ-GT או γ glutamyltransferase שהוא אנזים מובהק של תפקודי כבד. בנוסף רצוי למדוד בשתן מדדים של הרס רקמת עצם, כגון פירידוליניום ודיאוקסי-פירידוליניום שהם מרכיבי קולאגן, החלבון החשוב ברקמת העצם, ומשתחררים לשתן בעודף בשעת תהליכי ספיגה או הרס של העצם. כן רצוי לבצע מדידה של רמת הוויטמין 25 hydroxy D לאבחנה מבדלת שכן ייתכן מצב של מחלת עצם אחרת osteomalacia, המלווה אף היא בכאבים וברמה מוגברת של פוספטאזה בסיסית. יתרה מכך, אם אמנם נמצא חסר בוויטמין D בחולה פג`ט, מקובל שצריך לטפל בחסר זה עוד לפני שמתחילים טיפול בביפוספונאטים כפי שיפורט בהמשך.

הגישה התרופתית לטיפול בחולי פּג`ט השתנתה באופן דרמטי מאז תחילת שנות ה-60. באותה עת, מניעת הכאבים עמדה במרכז הטיפול התרופתי, כאשר משככי כאבים ותרופות נוגדות-דלקת היו הטיפולים העיקריים. משנת 1968 ואילך, החלו תרופות נוגדות של פעילות תאים אוסטאוקלסטים להיות זמינות, והן כללו קלציטונין, plicamycin הידוע גם כ-mithramycin, וכן התרופה מהדור הראשון של משפחת הביפוספונאטים, ה-etidronate. מעניין לציין שביפוספונאטים סונטזו לראשונה עוד באמצע המאה ה-19 ושימושם היה בעיקר בצמחי תעשייה למניעת הופעת קליפה וקשקשת על ידי מניעת שקיעה של קרבונאט הסידן.

לביפוספונאטים תכונה מובהקת של שקיעה בשלד מתחת לתאים אוסטאוקלסטים, ושם הם עוברים חילוף חומרים והופכים לאנאלוגים רעלניים של המולקולה החשובה ATP. בכך מתגבר תהליך מותם של התאים האוסטאוקלסטים בתהליך הידוע כאפופטוזיס, וכתוצאה מכך נחלש תהליך הרס העצם על ידי האוסטאולקסטים. בהמשך החלו להופיע ביפוספונאטים מהדור השני והשלישי כתרופות מועדפות במחלת פּג`ט. אלה כוללות את פּמידרנאט, אלֶנדרנאט וכן ריסֶדרנאט. פּמידרונאט (שם מותג אַרֶדיָה) ניתנת בהזלפה תוך-ורידית איטית למשך 2-4 שעות, כאשר במקרים קלים מסתפקים בטיפול חד-פעמי של 60 מיליגרם ואילו במקרים קשים יותר שניים עד ארבעה טיפולים תוך-ורידיים כאלה (ולעתים אף יותר), ניתנים בהפרש של ימים אחדים. אלנדרונאט (שם מותג Fosamax) ניתן בצורת טבלית של 40 מיליגרם, הניטלת מדי יום למשך 3 עד 6 חודשים.

ריסדרונאט (שם מותג Actonel) נלקחת אף היא כטבלית בת 30 מיליגרם בטיפול יומיומי למשך חודשיים. שלושת הביפוספונאטים האחרונים בדרך כלל נסבלים היטב, כשתופעות הלוואי השכיחות ביותר של פּמידרונאט הן חסמיני חום "מעין שפעת" ולעתים כאבי שרירים ופרקים. תופעות לוואי קשות של תרופה זו נדירות אם כי נרשמו מקרים של דלקת הענבית בעין (uveitis) או אף כשל-כלייתי חריף. בטיפולים באלנדרונאט וריסדרונאט, תופעות הלוואי השכיחות ביותר קשורות לתסמינים של מערכת העיכול העליונה. הטיפולים האמורים בביפוספונאטים לעתים קרובות מחזירים את הסמנים הביוכימיים לנורמה, מביאים ליצירת רקמת עצם תקינה באותם אתר עצם פגועים, ואף עשויים להפחית את הכאבים. מגבלות הטיפול בעיקר באי הנוחות שלו: חלק מהתרופות ניתנות משך חודשים אחדים, ובשעת הטיפול יש צורך להיות בצום לפניו ואחריו כדי לא להפריע לספיגת התרופות ולהשפעתן הפרמאקולוגית.
כמו כן יש צורך להישאר בתנוחת עמידה לאחר נטילתן למנוע את אותן תחושות לוואי של מערכת העיכול העליונה. אף מתן פמידרונאט בעירוי תוך-ורידי אטי המחייב ביקורים אחדים למרפאה למשך שעות אחדות מקשה על המטופל. לכן לא חדלו המאמצים לתור אחר פתרונות תרופתיים יעילים וידידותיים יותר לטיפול בחולי פּג`ט.

בספטמבר 2005 הופיע בכתב העת הרפואי New England Journal of Medicine מאמר מרתק המסכם תוצאות ניסוי שנערך עם תרופה חדשה למחלת פּג`ט, Zoledronic acid. בניסוי הרב-מוסדי השתתפו 76 מרפאות באוקלנד (ניו-זילנד), קולורדו, צפון קרולינה וניו-ג`רסי, ליברפול, קוויבק, באזל ונוטינגהם, בהם טופלו 347 מאובחנים במחלת פּג`ט שלא טופלו בשום תרופה מקובלת בתקופה של 6 חודשים קודם לתחילת הניסוי. שתי קבוצות הניסוי כללו 176 משתתפים שקבלו טיפול חד פעמי של עירוי של 5 מיליגרם של zoledronic acid, ולעומתם 171 מטופלים שנטלו מדי יום משך 60 יום risedronate במינון 30 מיליגרם לכל טיפול. לאחר 6 חודשים מתחילת הניסוי נבחנה השפעת שני הטיפולים האמורים, והרי סיכומי ניסוי זה: כתום ששה חודשים 96% מהמטופלים בחומצה זולדרונית (169 מתוך 176) הגיבו ביעילות לטיפול בעוד רק 74.3% (או 121 מתוך 171) הגיבו באופן יעיל לטיפול בריזדרונאט.

רמת האנזים פוספאטזה בסיסית בדם שהייתה מוגברת לפחות פי-2 בכל משתתפי הניסוי לפני תחילתו, חזרה לערכים הנורמאליים ב-88.6% ממטופלי חומצה זולדרונית לעומת חזרה לנורמה של אנזים זה רק ב-57.9% מבין מטופלי risedronate. מדד ביוכימי חשוב אחר שנמדד הן בדם והן בשתן של כל המטופלים, היה C-telopeptide, שהוא למעשה פפטיד-קצה ממולקולת החלבון קולאגן המהווה מרכיב חשוב ברקמת העצם, וככל שרמתו בדם ובשתן עולים, מעיד הדבר על הרס מוגבר של אותה רקמה. הזמן הממוצע שחלף מתחילת הטיפול עד לקבלת התגובה הקלינית הראשונה היה קצר יותר בתרופה החדשה לעומת הותיקה: 64 יום לעומת 89 יום. בנוסף לכך התוצאות של טיפול חד פעמי עם חומצה זולדרונית נמצאו עדיפים על טיפול יומיומי נמשך 60 יום עם ריזדרונאט בכל המדדים של איכות חיים כגון: תפקוד פיזי, כאבים, חיוניות, ומדדים אמוציונאליים שונים. במעקב אחר המשתתפים בניסוי, נמצא שלאחר 190 יום בממוצע, השפעת הטיפול בריזדרונאט התפוגגה בערך ברבע מהמטופלים (21 מתוך 82), אך לעומת זאת ההשפעה החיובית של חומצה זולדרונית התפוגגה מקץ 190 יום רק ב-1 מתוך 113 מטופלים, מה שמעיד על משך השפעה קלינית ארוכה יותר שמשיגה התרופה החדשה.

נראה שהשפעתה הממושכת יותר של חומצה זולדרונית בהשוואה לביפוספונאטים המקובלים, נובעת מהזיקה הרבה של תרופה זו למינרלים שבעצם, וכן היכולת שלה לעכב באופן יעיל את היעד של הביפוספונאטים, בדמותו של האנזים farnesyl diphosphate synthase. נראה אם כן שחומצה זולדרונית מעכבת באופן יעיל אנזים מפתח בתאים הורסי העצם, האוסטאוקלסטים, ובכך היא מייצב את רקמת העצם במניעת תהליכי ספיגה על ידי תאים אלה. ראויה לציון העובדה שתקופת מחצית החיים של חומצה זולדרונית ארוכה במיוחד, ומכאן השפעתה התרופתית שעשויה להימשך חודשים ואף שנים לאחר נטילתה.

אך תחום זה של הביוכימיה וחילוף החומרים של רקמת העצם, שנראית לכאורה רקמה גרומה, נוקשה וחסרת חיוּת, תוסס מאין כמותו בימים אלה. בעוד שההתפתחות של חקר התרופות הביפוספונאטיות נמשכה כמעט 50 שנה עד להופעת חומצה זולדרונית, הרי תרופה חדשה נוספת העולה לכותרות בימים אלה בהקשר של מחלת פּג`ט, osteoprotegrin, פוּתחה במהלך שנים מעטות, בגישה מתוחכמת יותר, גישה של הנדסה גנטית.
הגישה להכנת osteoprotegrin רקומביננטי (דהינו מולקולה שמיוצרת על ידי החדרת הגן המייצר פפטיד זה לתוך חומצת הגרעין של חיידק המתרבה במהירות ויוצר עותקים רבים של החומר המבוקש), על מנת שתעכב את פעילותם של תאים אוסטאוקלסטים, היא חדשה. במהלך המחקר הבסיסי שנועד להכיר היטב את יחסי הגומלין בין תהליכי בניית עצם והריסת עצם, זוהו מספר מרכיבים המשפיעים על תהליך הרס העצם על ידי תאים אוסטאקלסטים, ותהליך זה מוֻוסת דווקא על ידי תאים יוצרי עצם-אוסטאובלסטים. על פני הממברנות של תאים אוסטאוקלסטים בלתי-בשלים נמצא חומר המשפעל בגרעין התאים את הגורם הידוע כ-nuclear factor κB, וחומר משפעל זה ידוע כ-RANK.

על פני תאים אוסטאובלסטים בוני-עצם, נמצא חלבון הנקשר ל-RANK, והוא מוכר כ-RANKL. בנוסף משתחררים ברקמת העצם עוד שני חלבונים מסיסים הידועים כ-sRANKL או soluble RANKL, שהוא בעל השפעה מעודדת את יצירת התאים האוסטאוקלסטים, ולעומתו מופרש osteoprotegrin, הנקשר ל-RANKL, ומונע קישורו של RANK ל-RANKL, ובכך מעכב את יצירת התאים הורסי העצם. נראה אם כן שאם ניתן היה לטפל בעזרת אותו חלבון (osteoprotegrin) המעכב את יצירת האוסטאוקלסטים, תימנע הריסת העצם או ספיגתו. אכן גישה מולקולארית אחרונה זו כבר נותנת פירות ראשוניים בטיפול של מחלת פּג`ט דווקא באנשים צעירים, סוג נדיר יחסית של מה שידוע כ-juvenile Paget Disease.

היכרותי האישית עם מספר חולי פּג`ט, בשנות ה-60 וה-70 לחייהם, המזדמנים למעבדה לעתים תכופות לבצע בדיקות של מדדי עצם שונים, ממחישה לי את סבלם הארוך ומגבלות התנועה והכאבים מנת חלקם. אין ספק שהחוקרים השוקדים על פיתוח תרופות חדשות וגישות חדשות להקל על תהליכי ספיגת העצם במחלה זו, עדיין לא אמרו את המילה האחרונה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע