אוסטאופורוזיס של גיל המעבר – חלק ג

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן    לקריאת חלק א' לחץ כאן

denosumab אמורה לשלוט כאחת התרופות המובילות בתחום המניעה של אוסטאפורוזיס, בעיקר לגבי אותם מטופלים הסובלים מתופעות לוואי בטיפול בביפוספונאטים.
תרופה זו יכולה להיות חלופה טובה גם למטופלים עם אי ספיקת כליות, שאינם יכולים ליטול ביפוספונאטים שכן תפקיד הכליות הוא לפנות תרופות אלה.
יתרון נוסף ל-denosumab על פני הטיפול בביפוספונאטים הוא תקופת מחצית החיים הארוכה של התרופה באופן שהשפעתה אכן ניכרת למשך 6 חודשים עד לטיפול הבא.

כדאי להתעכב על הניסוי הקליני האקראי כנגד פלצבו בו הוערכה יעילותו ובטיחותו של denosumab, שהתכוון לאוכלוסיית יעד של נשים בגיל המעבר (גיל ממוצע של 63 שנה) עם צפיפות עצם נמוכה, שיש להן מדד T-score של צפיפות חוליות השדרה של 1.8- עד 4.0-, או עם T-score של עצם צוואר הירך של 1.9- עד 3.5-, המעידים על צפיפות עצם נמוכה.
הנשים בניסוי חולקו ל-9 קבוצות, כאשר בכל קבוצה בין 41 ל-54 נשים, והטיפולים היו הזרקות תת-עוריות של denosumab במתווה של 6, 14, או 30 מיליגרם אחת ל-3 חודשים, או 14, 60 100 או 210 מיליגרם, אחת ל-6 חודשים.

שתי קבוצות הביקורת טופלו ב-Fosamax במינון של 70 מיליגרם אחת לשבוע, וכן קבוצת פלצבו. כל משתתפות הניסוי נטלו מדי יום באופן פומי תוספי סידן (1,000 מיליגרם), וויטמין D (400 יחידות). מבחינה אתנית, 85% ממשתתפות הניסוי היו לבנות, 11% היספניות ו-3% שחורות. לאחר 12 חודשים מתחילת הניסוי, הטיפול ב-denosumab הביא לעלייה של 3.0 עד 6.7% בצפיפות חוליות השדרה המותניות בתלות במינון ובמשך הטיפול, כאשר בקבוצת הפלצבו נרשמה אף ירידה של 0.8% בצפיפות העצם באזור האמור.
לגבי צפיפות העצם בצוואר הירך בנשים אלה, denosumab העלה את הצפיפות ב-1.9 עד 3.6%, כאשר בקבוצת הפלצבו נרשמה ירידה של 0.6%.

בשליש הרחיקני (דיסטאלי) של עצם הרדיוס העלייה בצפיפות העצם במטופלות denosumab הייתה צנועה יותר, 0.4 עד 1.3% בלבד, אך בקבוצת הפלצבו נרשמה אף ירידה של 2.0% בצפיפות העצם באזור זה. כן התברר שהטיפול ב-30 מיליגרם denosumab אחת ל-3 חודשים, או הטיפול בתרופה זו במינון 60 מיליגרם אחת ל-6 חודשים, נתנו עלייה דומה בצפיפות חוליות השדרה בהשוואה לטיפול ב-Fosamax, ולשני טיפולים אלה ב-denosumab היו אף יתרונות לגבי העלייה בצפיפות עצם צוואר הירך והרדיוס הרחיקני, בהשוואה ל-Fosamax.

כיוון ש-82% מהנשים שהחלו בניסוי החליטו להמשיך בו למשך שנה נוספת, נבדקה השפעת denosumab על צפיפות העצם מקץ שנתיים של טיפול.
בהתאם למינון התרופה, העלייה בצפיפות חוליות השדרה המותניות לאחר 24 חודש הייתה בין 4.13 ל-8.89% לעומת ירידה של 1.18% בקבוצת הפלצבו.
מגמה חיובית של עלייה בצפיפות העצם בהשוואה לפלצבו נרשמה מקץ 24 חודשי טיפול גם לגבי עצם צוואר הירך וגם לגבי עצם הרדיוס הרחיקני. גם מבחינה בטיחותית, נמצא שטיפול ב-denosumab אפילו ל-24 חודש נטול תופעות לוואי משמעותיות ודומה בהחלט לתופעות לוואי בקבוצת הפלצבו.

בניסויים אקראיים ומבוקרים שנערכו לתקופה של 3 שנים, דנוסומב הפחית את הסיכון לשברים בחוליות השדרה ובצוואר הירך בהשוואה לפלצבו.

במחקרים מתמשכים לאורך יתר מ-3 שנים, נשמרה הפחתת הסיכון של שברים (Bone וחב' ב-Lancet Diabetes & Endocrinology משנת 2017).
למרות שהעלייה ב-BMD גדולה יותר בטיפול עם דנוזומב מאשר בטיפול עם ביפוספונאטים, מוגבלות הראיות להפחתה גדולה יותר בסיכון לשברים (Brown וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2009).

בנוסף, דנוזומב רק לעתים נדירות גורם לנמק של הלסת או לשברים לא אופייניים בעצם הירך, או להיפו-קלצמיה במטופלים עם דרגה 4 או 5 של מחלת כליות כרונית או לחסר בוויטמין D.
המינון של דנוזומב הוא בזריקה תת-עורית של 60 מיליגרם אחת ל-6 חודשים. שיעור הורדת הסיכון לשברים בחוליות השדרה, בצוואר הירך ובעצמות אחרות הוא 68%, 40% ו-20%, בהתאמה. תופעות הלוואי בטיפול עם דנוזומב הם כאבים בעצמות השלד, הדבקות ופריחה בעור, והישנות איבוד רקמת העצם לאחר הפסקת הטיפול בתרופה.

באנליזה של ניסוי שערך השוואה של דנוזומב לפלצבו, שיעור שברי חוליות השדרה גדל מ-1.2ל-7.1 לכל 100 שנות מטופל, לאחר הפסקת הטיפול בדנוזומב, כאשר שיעור שברים אלה היה 3.4% במקרה של הפסקת הטיפול בדנוזומב לעומת 2.2% בהפסקת הטיפול עם פלצבו (Commings וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2018). לפיכך, יש להמשיך בטיפול עם דנוזומב באופן בלתי מוגבל, או לעבור לטיפול עם ביפוספונאטים כדי לשמור על ה-BMD ולמנוע את שברי חוליות השדרה.
טיפול שבועי עם alendronate המתחיל 6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול עם דנוזומב עשוי למנוע איבוד עצם (Freemantle וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2012).
היעילות של חומצה זולדרונית תלויה בהקשר זה לעיתוי ולתדירות הטיפול (Makras וחב' ב-Journal Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2021).
מספר חוקרים ממליצים על טיפול עם חומצה זולדרונית 6-7 חודשים לאחר המנה האחרונה של דנוזומב, עם מנה נוספת 3-6 חודשים לאחר מכן, בתלות בסמני העצם (Tsourdi וחב' באותו כתב עת משנת 2021).

אגוניסטים אנבוליים של הקולטן של PTH:

אגוניסטים של קולטן זה כוללים את teriparatide (להלן PTH 1-34) ואת abaloparatide (להלן PTHrP 1-34). בהשוואה לפלצבו, טיפול של 18 עד 24 חודשים עם teriparatide או עם abaloparatide מפחית את הסיכון לשברי עמוד שדרה ולשברים אחרים, אף לא אחד משני תכשירים אלה נמצא מפחית את שברי צוואר הירך, אם כי המחקרים בשאלה האחרונה הם בדרך כלל באיכות נמוכה (Black וחב' ב-Lancet Diabetes & Endocrinology משנת 2020).
שני אגוניסטים אלה דורשים הזרקות יומיומיות.
תרפיה נוגדת ספיגת עצם והגדלת ה-BMD מורגשת לאחר השלמת הטיפול עם האגוניסטים הללו, וללא הטיפול ה-BMD יוד תוך שנה (Black וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2005).
כאמור, שני תכשירים אלה מגבירים את יצירת העצם, כאשר המינונים שלהם הם כדלקמן: Teriparatide מוזרק מתחת לעור אחת ליום במינון של 20 מיקרוגרם, ומפחית את הסיכון לשברים בחוליות השדרה ב-74%, ואת הסיכון לשברים לא-חולייתיים בשיעור של 39%.
תופעות הלוואי של teriparatide הן היפר-קלצמיה, התכווצויות שרירים, בחילה, כאבי ראש, תחושת טשטוש ותת לחץ-דם.
הוריות נגד לטיפול עם teriparatide הן גרורות בעצם, סרטן עצמות השלד, היסטוריה של הקרנות השלד, סיכון מוגבר של osteosarcoma, מחלת Paget , מפגעים של היפר-קלצמיה, רגישות-יתר לשני התכשירים, ורמה מוגברת שאינה מוסברת של האנזים alkaline phosphatase.
באשר ל-abaloparatide, המינון היומי של הזרקות תת-עוריות הוא 80 מיקרוגרם והוא מפחית את הסיכון לשברים בחוליות השדרה ב-87%, ואת הסיכון לשברים לא-חולייתיים ב-46%.
תופעות הלוואי והוריות הנגד לטיפול עם abaloparatide זהות לאלו של teriparatide.

רוב ההנחיות מגבילות את הטיפול עם האגוניסטים של הקולטן של PTH למטופלים עם סיכון גבוה מאוד לשברים, או למטופלים שאינם מגיבים לתרפיות אחרות.
למרות ששני התכשירים, מגבירים את ה-BMD של עמוד השדרה באופן דומה, מחקרים מראים הגברה גדולה יותר של ה-BMD של צוואר הירך על ידי abaloparatide (Miller וחב' ב-JAMA משנת 2016).
נתונים מוגבלים של ניסויים מצביעים על כך ש-teriparatide מגביר יותר של ה-BMD של השדרה מאשר alendronate ומפחית שברי חוליות השדרה יותר מאשר risedronate (Kendler וחב' ב-JAMA משנת 2018, ו-Finkelstein וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2010).
כיוון שניסויים במכרסמים מצאו ש-teriparatide גורם לסיכון מוגבר של osteosarcoma, ה-FDA מגביל טיפול עם תכשיר זה לשנתיים. אך נתונים עדכניים לא מצאו ממצא דומה בבני אדם המטופלים עםteriparatide (Gilsenan וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2021).
כללית, תכשירים אלה אמורים לא לטפל באלה עם סיכון מוגבר ל- osteosarcoma כגון אלה עם מחלת Paget או אלה שטופלו בהקרנות של השלד.

Romosozumab:

תכשיר זה הניתן בהזרקה תת-עורית של 210 מיליגרם אחת לחודש, הוא התכשיר החדש ביותר המאושר על ידי ה-FDA לטיפול באוסטאופורוזיס של גיל המעבר.
ניסוי ב-phase 2 עם התכשיר הזה הגדיל את ה-BMD יותר מאשר teriparatide (McClung וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2014).
בניסוי FRAME (או Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis), romosozumab הפחית את הסיכון לשברי חוליות השדרה ושל שברים לא-חולייתיים לאחר 12 חודשי טיפול בהשוואה לפלצבו (Cosman וחב' ב- New England Journal of Medicine משנת 2016).
Romosozumab הוא נוגדן חד-שבטי אנושי הפועל כנד החלבון sclerostin המעכב את יצירת העצם. הוא מפחית שברי חוליות השדרה, צוואר הירך ושברים לא חולייתיים ב-73%, ב-38% וב-19%, בהתאמה.
תופעות הלוואי של תכשיר זה הן כאבי מפרקים, כאבי ראש, כאבי שרירים, היפו-קלצמיה, אירועים קרדיו-וסקולריים, ולעתים נדירות אוסטאונקרוזיס של הלסת, או שברים לא אופייניים של עצם הירך.
הוריות הנגד לצריכת התכשיר הן אירוע קרוב של הלב או שבץ מוחי, היפו-קלצמיה, רגישות-יתר לתכשיר, או חסר הוויטמין D.
בדומה לאגוניסטים של הקולטן ל-PTH (ראו חלק ב' של הסדרה), טיפול ב-romosozumab חייב להילוות על ידי טיפול עם ביפוספונאטים או על ידי denosumab.
בניסוי אחר של טיפול של שנה עם romosozumab בהשוואה ל-alendronate, כאשר 2 הטיפולים לווו על ידי על ידי alendronate למשך שנה נוספת, נמצא ש-romosozumab היה יעל יותר מאשר alendronate במניעת שברים בחוליות השדרה, בצוואר הירך ובעצמות אחרות (Saag וחב' ב- New England Journal of Medicineמשנת 2017).
כיוון שהוא נכרך באירועי לב או אירועים מוחיים כתופעת לוואי חלה על השימוש בו הגבלה של טיפול מרבי איתו של שנה אחת.

נמשיך ונדון באוסטאופורוזיס של גיל המעבר במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
21/01/2024