פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
אוסטאופורוזיס של גיל המעבר נגרם על ידי חסר אסטרוגן, שמביא להגברת ההתמיינות של תאים אוסטאוקלסטים ולשפעולם, מה שמאיץ את תהליך ספיגת העצם ולאיבוד רקמת עצם בשנים המיידיות לפני גיל המעבר ובאלו שאחריו.
תופעה זו גורמת לצפיפות מינרלים נמוכהBMD) ) בעצם, פוגעת במיקרו-ארכיטקטורה של העצם, מחלישה את חוזק העצם ומגבירה את הסיכון לשברי עצם.
האבחון של אוסטאופורוזיס של גיל המעבר מתבצע כאשר מופיעים שברי עצם. מעידות ונפילות, וממדידת ה-BMD של עמוד השדרה, של צוואר הירך, שהוא נמוך פי 2.5 לפחות מתחום הסטייה מתחת לערך הממוצע של אוכלוסייה צעירה, מה שמוגדר כ-T score של 2.5- או פחות מזה, שנמדד בשימוש של DXA או dual-.energy X-ray absorpiometry בארה"ב בערך 20% מהנשים בנות למעלה מ-50, ו-30% מהנשים בנות 65 שנה ומעלה, תואמות ערך DXA המתאים לאוסטאופורוזיס (Looker וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2017, ו-Sarafrazi וחב' בדו"ח של ה-NCHS שנת 2017). בארה"ב אוסטאופורוזיס שכיחה יותר בנשים לבנות, אסייתיות, והיספניות, מאשר בנשים שחורות לא-היספניות.
מבין הנשים בגיל המעבר, כ-40% מתוכן סובלות מחסר רקמת עצם osteopenia)) המוגדרת כ-T-score בין 1.0- ל-2.49-.
בערך 50% מהנשים בגיל המעבר תסבולנה משברים מכאיבים, המגבילים בתנועה, ופוגעות באיכות החיים.
לאחר שהן עוברות שבר בצוואר הירך, נשים רבות לעולם לא תחזורנה לעצמאות תפקודית, 20% מהן תבלינה את שארית חייהן במוסדות אשפוז, ורבות מהן ימותו תוך שנה (Dyer וחב' ב-BMC Geriatry משנת 2016, ו-LeBlanc וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2011).
נשים לא לבנות עם שברי צוואר הירך הן בסבירות גבוהה יותר למות תוך 6 חודשים, והן פחות צפויות לרכוש בחזרה עצמאות תפקודית, והן ברהביליטציה נמוכה יותר מאשר נשים לבנות עם שברי צוואר הירך (Penrod וחב' ב-Journal of Gerontology A Science & Medical Science משנת 2008).
ההוצאה הכספית בארה"ב בגין טיפולים בשברים המיוחסים לאוסטאופורוזיס של גיל המעבר, מוערכת ב-57 מיליארד דולר בשנה, וצפויה לעלות למעל 95 מיליארד דולר בשנת 2040 (Lewiecki וחב' ב-JMBR Plos משנת 2019).
אבחון והערכה:
אוסטאופורוזיס היא א-תסמינית עד להופעת השבר הקליני הראשון.
מדידת BMD בעזרת שיטת DXA היא סטנדרט הזהב לזיהוי מטופלים בסיכון. כל ירידה בסטייה סטנדרטית (CV) מתחת ל-T-score של 0 כרוכה בהכפלת או שילוש של הסיכון לשבר (Stone וחב' ב-Journal of Bone Mineral Research משנת 2003).
רוב ההנחיות ממליצות על בדיקת DXA של עמוד השדרה ושל צוואר הירך לנשים בגיל המעבר בנות 65 שנה ומעלה כמו גם לנשים בגיל המעבר הצעירות מגיל 65 שנה (LeBoff וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2022, Kanis וחב' באותו כתב עת משנת 2019, Qaseem וחב' ב-Annalsof Internal Medicine משנת 2023, ו-Camacho וחב' ב-Endocrinology Practice משנת 2020).
גורמי הסיכון לאוסטאופורוזיס של גיל המעבר ולשברים:
גיל מבוגר, עישון בהווה, צריכה מוגברת של אלכוהול, משקל גוף נמוך (פחות מ-58 ק"ג), היסטוריה של שבר בצוואר הירך אצל האם, שבר קודם של צוואר הירך, עמוד השדרה, או כף היד, טיפול בהווה או בעבר עם גלוקו-קורטיקואידים (מעל 5 מיליגרם ליום של פרדניזולון, למשך 3 חודשים או יותר), טיפולים תרופתיים אחרים העלולים לגרום לאיבוד עצם כגון מעכבי האנזים aromatase, טיפול עם הורמוני תירואיד, כימותרפיה, ציקלוספורין, הפארין, נוגדי דיכאון, מעכבי משאבת פרוטון, תרופות נוגדות עוויתות, ו-thiazolidinedione.
כן ניתן להתייחס כגורמי סיכון ל-rheumatoid arthritis הופעת תסמיני גיל המעבר מוקדם (פחות מ-40 שנה), היפוגונדיזם, נפילות תכופות, וגורמים לאוסטאופורוזיס שניוני כגון השתלת איברים, מחלת Cushing, תסמונת Marfan, מחלתGaucher , מחלת ריאות כרונית, HIV, היפר-תירואידיזם בלתי מטופל, ' osteogenesis imperfect, חוסר תנועה, מחלת כליות כרונית, סוכרת על 2 סוגיה, היפר-פארא-תירואידיזם ראשוני, anorexia nervosa ,hypopituitarism, בעיות ספיגת מזון וניתוח בריאטרי.
גישות פרמקולוגיות:
תרפיות עבור אוסטאופורוזיס של גיל המעבר, פועלות על ידי הפחתת ספיגת העצם, ועידוד יצירת עצם (תרפיות אנאבוליות), או שניהם.
כל הגישות הפרמקולוגיות מפחיתות את הסיכון לשברים, וכמה מהן מפחיתות את הסיכון לשברים בחוליות השדרה ובצוואר הירך.
בחירת התרפיה המתאימה צריכה לקחת בחשבון את חומרת האוסטאופורוזיס, את הסיכון לשברים, ופקטורים קליניים של המטופל כגון אלה בסיכון גבוה מאוד מוגדרים על ידי T score הנמוך מ-3.0-, או אלה שכבר עברו אירועי שבר בחוליות השדרה. רוב ההמלצות מציעות להתחיל את הטיפול בתרפיה אנאבולית בנשים בדרגת סיכון גבוהה מאוד.
להלן הטיפולים הנהוגים כיום בתרפיות השונות:
א) תכשירים מונעי ספיגת עצם:
ביפוספונאטים:
חלק ניכר מהעוסקים בתחום זה, ממליצים שנשים בסיכון גבוה לשברים, תתחלנה בטיפול עם ביפוספונאטים תוך התחשבות ביעילותם, בטיחותם, נוחיות הטיפול, מחירם הנמוך, והשפעותיהם לאחר הפסקת הטיפול. ביפוספונאטים נקשרים ל-hydroxyapatite בעצם, נספגים על ידי אוסטאוקלסטים ומונעים ספיגת עצם. ה-FDA אישר 4 טיפולים פומיים או על ידי עירוי ורידי, במצב של אוסטאופורוזיס של גיל המעבר, להפחתת הסיכון של שברים בחוליות השדרה. כאשר הוא ניתן במהלך 90 יום לאחר שבר בצוואר הירך, alendronate ניתן פומית במינון יומי של 10 מיליגרם, או במינון של 70 מיליגרם אחת לשבוע.
שיעור הורדת הסיכון לשברים בחוליות השדרה, בצוואר הירך ובעצמות אחרות הוא 44%,40% ו-17%, בהתאמה.
תופעות הלוואי של alendronate הם תחושות הפרעה של מערכת העיכול, כאבים בשרירי שלד, אך רק לעתים נדירות גורם לאוסטאונקרוזיס של הלסת, או לשבר בלתי אופייני בעצם הירך. טיפול ב-alendronate אינו מומלץ למטופלים עם היפו-קלמיה, לאלה עפ פינוי קראטינין הנמוך מ-30-35 מ"ל לדקה, לאלה עם דליות בוושט, וכמובן לאלה עם אלרגיה לביפוספונאטים.
הטיפול ב-risedronate:
המינון הפומי הוא של 5 מיליגרם ליום, או 35 מיליגרם אחת לשבוע, או 150 מיליגרם אחת לחודש. שיעור הורדת הסיכון לשברים בחוליות השדרה, בצוואר הירך ובעצמות אחרות הוא 35%, 26% ו-20%, בהתאמה. תופעות הלוואי הן כמו אלה של alendronate, וגם הוריות הנגד לצריכתו זהות לאלו של alendronate.
הטיפול עם ibandronate הוא פומי במינון יומי של 2.5 מיליגרם, או במינון חודשי של 150 מיליגרם. ניתן לטפל עם תכשיר זה בעירוי לווריד של 3 מיליגרם אחת ל- חודשים.
שיעור הורדת הסיכון לשברים בחוליות השדרה הוא 31%, כאשר תופעות הלוואי והוריות הנגד לצריכתו זהות לאלו של alendronate. הטיפול עם חומצה זולדרונית הוא בעירוי ורידי של 5 מיליגרם אחת לשנה. שיעור הורדת הסיכון לשברים בחוליות השדרה, בצוואר הירך ובעצמות אחרות הוא 56%, 2% ו-18%, בהתאמה.
לשני התכשירים האחרונים תופעות הלוואי עלולות להיות ריאקציית acute phase, פגיעה בכליות, היפו-קלצמיה, ופרפור פרוזדורים. רק לעתים נדירות הם עלולים לגרום לנמק של הלסת.
הוריות נגד לשימוש בחומצה זולדרונית הן למטופלים עם פינוי קראטינין של פחות מ-35 מ"ל/דקה, לאל עם פגיעה כלייתית קשה, לאלה עם היפו-קלצמיה, עם אלרגיה לביפוספונאטים, ולאלה עם חסר ויטמין D. כאשר חומצה זולדרונית ניתנת במהלך 90 יום לאחר שבר בצוואר הירך, היא אף מפחיתה את הסיכון למוות במנגנון בלתי ידוע.
ביפוספונאטים הנלקחים באופן פומי נספגים באופן גרוע, ואף עלולות לגרום לגירוי של רירית דרכי העיכול העליונים, עירו ורידי של חומצה זולדרונית מועדף במטופלים עם תופעת הלוואי האחרונה, או שתפקוד הוושט שלהם אינו תקין.
שימוש ארוך טווח עם ביפוספונאטים נכרך בנמק של הלסת (osteonecrosis of the jaw) או עם שברים בלתי אופייניים של עצם הירך.
אוסטאונקרוזיס של הלסת מוכר גם כתסמונת “עצם לסת נמקית”, היא מצב נדיר אך רציני בו מתרחש אובדן עצם והרס נרחב של עצם הלסת.
אוסטאונקרוזיס משבש את אספקת הדם לעצם הלסת, מה שגורם לשברים קטנים העשויים להוביל לאובדן עצם ונזק משמעותי כולל אובדן שיניים.
הסימפטומים של אוסטאונקרוזיס של הלסת כוללים: כאב, נפיחות או זיהום של החניכיים או הלסת, חניכיים שלא מחלימות, שיניים ניידות, תחושה שהלסת כבדה או רדומה, התנקזות של אבצס – מוגלה ועצם חשופה דרך רקמת חניכיים (Siu וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2019). שני המפגעים האחרונים מתרחשים באופן לא שכיח בעקבות טיפול עם ביפוספונאטים.
הטיפול עם denosumab: בסוף אוקטובר 2009, ה- FDA החליט לאשר את השימוש בתרופה ראשונה מסוגה בתחום אוסטאופורוזיס שפותחה על ידי חברת Amgen, והיא למעשה נוגדן חד-שבטי ממקור אנושי human monoclonal antibody, ששמה denosumab.
היתרון המיידי הראשון של תרופה זו, שהיא ניתנת בהזרקה תת-עורית אחת ל-6 חודשים, טיפול הנחשב מזערי וצפוי לזכות להיענות גבוהה. בדומה לתרופות רבות לטיפול באוסטאופורוזיס, גם denosumab פועלת למניעת ספיגת עצם ושברי עצם.
תרופה זו, היא נוגדן חד שבטי, הנקשרת וחוסמת את פעולת החלבון הליגנדי RANKL, שנקשר בתאים לקולטן הידוע RANK, המשפיע על גורם בגרעין התא הידוע כ- κB, המעודד יצירתם ופעילותם של אוסטאוקלסטים. אכן RANK או Receptor Activator κB, הוא החלבון המשפעל את גורם השעתוק הגרעיני κB המעודד סינתזת DNA, ועל ידי התקשרות denosumab לליגנד RANKL הנקשר ל-RANK הוא מונע התמיינות ופעילות של התאים "זוללי" העצם, האוסטאוקלסטים. חשוב להזכיר שבגופנו קיים חלבון אנדוגני הידוע כ-) osteoprotegrinלהלן PPG), שהוא ציטוקין היכול לעכב את יצירת האוסטאוקלסטים. OPG הוא הומולוג של RANK, והוא נקשר גם כן ל- RANKL והוא משפיע על ידי עיכוב ההתמיינות של של תאים קדם-אוסטאוקלסטים לתאים אוסטאוקלסטים בוגרים. ייצור OPG בגוף מעודד על ידי ההורמון אסטרוגן, כמו גם על ידי התרופה strontium ranelate.
ב-13 באוגוסט 2009, התכנסה הוועדה המייעצת של ה-FDA, והמליצה פה-אחד על אישור denosumab לטיפול בתהליכי אובדן עצם בנשים בגיל המעבר, וכן לטיפול בגברים עם סרטן הערמונית המקבלים טיפול תרופתי להפחתת רמת האנדרוגנים בגופם, טיפול הגורם לירידת צפיפות העצם. בעיתוי לא מקרי, מתפרסמים באוגוסט 2009 ב-New England Journal of Medicine תוצאות שני ניסויים קליניים עם denosumab, המצביעים על כך שתרופה זו יעילה מבחינת ההשפעה שלה במטופלות עם אוסטואופורוזיס לא פחות מהתרופות היעילות ביותר מבין הביפוספונאטים. שני ניסויים אלה כללו יותר מ-7,800 נשים בגיל המעבר הסובלות מאוסטאופורוזיס, וקרוב ל-1,500 גברים עם סרטן הערמונית. נמצא ש-3 שנים של טיפול הפחיתו משמעותית שברי עמוד שדרה באופן שבקבוצת המטופלים ב-denosumab נמצאו 2.3% עם שברים אלה לעומת 7.2% של שברים בקבוצת הפלצבו.
נמשיך ונדון באוסטאופורוזיס של גיל המעבר במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
14/01/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
