אוסטאופורוזיס – שאלות שכיחות ותשובות חלק ב

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

מהם טיפולי הקו הראשון המועדפים לטיפול באוסטאופורוזיס ומה הם יתרונותיהם וסכנותיהם?

הסיכון לשברי עצם קובע את התחלת הטיפולים. מטופלים אלה אמורים לקבל תרפיה אנטי-ספיגתית עם יכולת מוכחת להפחתת שברי צוואר הירך. טיפולים אלה כוללים ביפוספונטים, בעיקר alendronate (שם מותג Fosamax ), risedronate (שם מותג Actonel) ) או חומצה זולדרונית ו-.denosumab מטופלים בסיכון גבוה מאוד של שברי-עצם שאף חוו לאחרונה שבר כזה, צריכים להיות מטופלים עם תכשירים אנבוליים.

מטה-אנליזה עדכנית, הראתה שרוב התכשירים לטיפול באוסטאופורוזיס מפחיתים את הסיכון לשברים בחוליות עמוד השדרה במיוחד בנשים בגיל המעבר (Albert ו-Wood ב-Endocrinology Practice משנת 2021).
חומצה זולדרונית (שם מותג (Reclast שהיא ביפוספונאט הניתן בעירוי, ו- denosumabשהוא מעכב של ליגנד של ,RANK הראו סיכון נמוך משמעותית של שברי-עצם בהשוואה לביפוספונטים פומיים ללא הבדל בסיכון לשברים בצוואר הירך.

שברים שאינם בחוליות עמוד השדרה, פחתו בטיפול עם ביפוספונטים, denosumab, אנלוגים של הורמון פארא-תירואידי, ו-romosozumab (שם מותג Evenity ) שהוא מעכב של sclerostin. תכשירים המפחיתים באופן תמידי את הסיכון לשברי צוואר הירך, הם alendronate, risedronate ,denosumab וחומצה זולדרונית.
ארבעת תכשירים אלה מהווים טיפולי קו-ראשון למניעת שברי-עצם. ה-American College of Physicians הגיע למסקנה שארבעת תכשירים אלה הם תכשירי קו-ראשון בהפחתת הסיכון לשברי חוליות השדרה ולשברים בצוואר הירך, בעוד ש-denosumab הוא תכשיר של הקו-השני (Qaseem וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2023, ו-Ayers וחב' באותו כתב עת מאותה שנה), אם כי קלינאים רבים אחרים סבורים שגם denosumab יכול להינתן כטיפול קו-ראשון.

להלן מינוני הטיפול עם תכשירי הקו הראשון:

א) ביפוספונטים פומיים: Alendronate ניתן כ-10 מיליגרם מדי יום, או 70 מיליגרם אחת לשבוע. Risedronate ניתן כ-5 מיליגרם ביום, או 35 מיליגרם מדי שבוע, או 150 מיליגרם מדי חודש.
Ibandronate (שם מותג (Bonival נלקח פומית במינון של 2.5 מיליגרם מדי יום או 150 מיליגרם אחת לחודש. Alendronate ו-riserdronate מומלצים בעיקר לגברים. תופעות לוואי תחושת גירוי במערכת העיכול, ולכן יש ליטול את התכשירים הללו במצב של ישיבה או עמידה למשך 30 דקות לפחות. עלולים להופיע שברים לא אופייניים בעצם הירך. עלול להופיע אוסטאונקרוזיס של הלסת ONJ)) מתייחס לחשיפה של עצם הלסת עם ניוון או אובדן אספקת דם מכלי דם נמצאים בפריוסטאום (כיסוי העצם החיצוני) לתוך קליפת העצם.
חשיפת עצם היא עדות למוות של שכבות עמוקות יותר; נמק זה יכול להתקדם לערב עצבים קרובים, לשחרר שיניים בקרבת מקום, לגרום לפיסטולות ולבסוף לגרום לשבר בלסת, שעלולה להיגרם משימוש בתרופות נוגדות ספיגה (כגון ביספוספונטים) במינונים גבוהים ולמשך תקופות ארוכות במהלך הטיפול בסרטן העצם (שכיחות של 1-12%).
השימוש בהם לאוסטאופורוזיס עלול גם הוא אך לעיתים רחוקות יותר (פחות מ-3/100,000 שנות חשיפה), אין לצרוך תכשירים אלה אם פינוי קראטינין נמוך מ-30-35 מ"ל/דקה/1.73מ2. ניטור ההשפעה של תכשירים אלה מתבצע על ידי בדיקת תפקודי כליות, מדידת רמות סידן וויטמין D בנסיוב, ובדיקת DEXA או x-ray absorpiometry dual enery).

ב) ביפוספונטים הניתנים בעירוי לווריד: חומצה זולדרונית הניתנת בעירוי של 5 מיליגרם אחת לשנה, ו-inandronate הניתן בעירוי של 3 מיליגרם אחת ל-3 חודשים. תכשירים אלה מומלצים למטופלים עם מפגעים של מערכת העיכול, או לאלה שאינם מגיבים טוב לתכשירים פומיים. חומצה זולדרונית מומלצת לטיפול בגברים. עלולים להופיע שברים לא אופייניים בעצם הירך.
עלול להופיע אוסטאונקרוזיס של הלסת. אין לצרוך תכשירים אלה אם פינוי קראטינין נמוך מ-30-35 מ"ל/דקה/1.73מ2.
ניטור ההשפעה של תכשירים אלה מתבצע על ידי בדיקת תפקודי כליות, מדידת רמות סידן וויטמין D בנסיוב, ובדיקת אין לצרוך תכשירים אלה אם פינוי קראטינין נמוך מ-30-35 מ"ל/דקה/1.73מ2. ניטור ההשפעה של תכשירים אלה מתבצע על ידי בדיקת תפקודי כליות, מדידת רמות סידן וויטמין D בנסיוב, ובדיקת DEXA.

ג) מעכב של ליגנד של RANK: Denosumab ניתו בהזרקה תת-עורית במינון של 60 מיליגרם אחת ל-6 חודשים, מומלץ לאלה עם אי-ספיקת כליות. תופעות לוואי הם שברים לא אופייניים בעצם הירך ועלול להופיע אוסטאונקרוזיס של הלסת. כמו כן עלולה להופיע היפו-קלצמיה וסיכון מוגבר של הדבקות. באשר לניטור השפעת התכשיר מלבד הניטור שצוין למעלה יש גם צורך למדוד את רמת מגנזיום ופוספאט.

להלן מינוני הטיפול עם תכשירי קו-ראשון אנבוליים:

א) טיפול עם אנלוגים של הורמון פארא-תירואידי (PTH). הטיפול עם teriparatide (שם מותג Forteo) מתבצע על ידי הזרקה יומית של 20 מיקרוגרם מתחת לעור. מומלץ למטופלים בסיכון גבוה מאוד לשברי-עצם.

ב) תכשיר נוסף בקבוצה זו הוא abaloparatide (שם מותג (Tymlos המוזרק מדי יום מתחת לעור. מומלץ לאלה שאינם מגיבים לתכשירים הקודמים. יש להגביל את השימוש לשנתיים עם teriparatide ול-18 חודש עם abaloparatide. תופעות הלוואי של 2 תכשירים אלה יכולים להיות בחילה, התכווצויות ברגליים ותת-לחץ דם תנוחתי (Orthostatic hypotension) שהיא תופעה רפואית שבמסגרתה חלה ירידה חדה בלחץ הדם לאחר שינוי תנוחה ומעבר למצב עמידה. כמו כן דווח על מספר מקרים שטיפולים אלה גרמו לאוסטאוסרקומה. הניטור של טיפולים אלה הוא בבדיקת DEXA ומדידת סידן וויטמין D.

ג) טיפול עם מעכב של sclerostin: סקלרוסטין הוא חלבון המעכב את תהליכי יצירת העצם. מדידת רמתו בנסיוב, עשויה לסייע בהבנת תרחישים פתולוגיים בהם יש שיבוש ביצירת עצם, כמו אוסטאופורוזיס. Romosozumab (שם מותג Evenityl ) הוא תכשיר המעכב פעילות סקלרוסטין, ובכך מגביר את בניית העצם.
הוא ניתן אחת לחודש בהזרקה תת-עורית של 210 מיליגרם ומומלץ לאנשים בסיכון מאוד גבוה לשברי-עצם שאינם מגיבים לטיפולים אחרים. תופעות לוואי הן הגברת פגיעה קרדיו-וסקולרית, ולפיכך לא מומלץ לטיפול לתקופה של מעל שנה.

חלופות של הקו-השני:

א) קלציטונין. הזרקה תת-עורית או תוך-שרירית של IU100 יומית, או תרסיס אפי יומי של IU200 מומלצת לאלו שאינם מתאימים לטיפולים אחרים. עלולה לגרום לגירוי אפי, או לתסמינים וזו-מוטוריים.

ב) טיפול עם מודולטור בררני של קולטן לאסטרוגן כגון raloxifene (שם מותג Evista) במינון יומי של 60 מיליגרם.
נשים מטופלות מגדילות את הסיכון לסרטן השד, או להנמכה של צפיפות העצם רק בעמוד השדרה.
מומלץ לנשים בגיל המעבר בלבד.
לא מומלץ לאלה עם מחלה קרדיו-וסקולרית או לפקקת תסחיפית ורידית.
עלול לגרום לתופעות של גיל המעבר.
טיפול זה מנוטר על ידי מדידת ,DEXA סידן, ויטמין D , פרופיל ליפידים, וכן בביצוע ממוגרפיה.

תכשירים אנבוליים מעודדים צמיחת עצם מהירה במטופלים עם T-score נמוך (פחות מ-3-), ועשויים להביא תועלת למטופלים בעלי סיכון גבוה לשברי-עצם (במיוחד של חוליות עמוד השדרה).
מטה-אנליזה עדכנית מצביעה על אנלוגים שלPTH teriparatide) או abaloparatide) שהפחיתו באופן משמעותי את שברי חוליות עמוד השדרה בהשוואה לביפוספונטים פומיים.
Romosozumab הוא התכשיר החדיש ביותר המספק יתרונות אנבוליים ואנטי-ספיגתיים.
בנוסף להפחתה רצינית בשברי עצם מטה-אנליזה אחת מציעה ש-romosozumab הפחית משמעותית את שברי צוואר הירך ב-56% בהשוואה לפלצבו, ובהשוואה כנגד alendronate, הביא romosozumab להפחתה של 48% בשברי חוליות השדרה, להפחתה של 27% בשברים קליניים אחרים, ולהפחתה של 38% בשברי צוואר הירך (Saag וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).
מחקר אחרון זה מצא עלייה זעירה בתסמיני אי-ספיקה לבבית (0.8% כנגד 0.3%) של טיפול ב-romosozumab בהשוואה ל-alendronate.

למשך כמה זמן יש לטפל באנשים עם אוסטאו-פורוזיס?

באלה המטופלים באופן פומי או תוך-ורידי, יש לבצע הערכה לאחר 5 שנים של טיפול, לקבוע את יעילותו. מטופלים עם סיכון גבוה לשברי עצם אמורים להמשיך בטיפול פומי עד 10 שנים או בטיפול תוך-ורידי עד 6 שנים, טיפול עם denosumab אמור להיבחן אחת ל-5 שנים ול-10 שנים, טיפול עם teriparatide אמור להיבחן אחת לשנתיים, טיפול עם abaloparatide אחת ל-18 חודש, וטיפול עם romosozumab אחת לשנה.
טיפול עם ביפוספונטים כרוך בסיכון של שברי ירך בלתי-טיפוסיים, לאחר טיפול ממושך.

מחקר פרוספקטיבי משנת 2020 מצא שבנשים המקבלות ביפוספונטים, שברי ירך בלתי-טיפוסיים עלולים להתרחש בשיעור של 1.74 מקרים לכל 10,000 שנות חיים, לעומת 58.9 מקרים לכל 10,000 שנות חיים באוכלוסייה זו (Black וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2020).
יחד עם זאת, נמצאה עלייה מותאמת למשך זמן הטיפול עם ביפוספונטים בשברי ירך בלתי-טיפוסיים: 8.86 מקרים כל 10,000 שנות חיים לאחר טיפול של 3-5 שנים, 19.88 מקרום לאחר טיפול של 5 עד 8 שנים, ו-43.51 מקרים לאחר טיפול של למעלה מ-8 שנים. גורמי סיכון אחרים לשברי ירך בלתי-טיפוסיים הם מוצא אסייתי, גובה נמוך, משקל גבוה, גיל של 65-74 שנה, וטיפול של למעלה משנה עם גלוקו-קורטיקואידים.

מחקרים קודמים הראו שצפיפות המינרלים בעצםBMD) ) והסיכון לשברים אינו משתנה למשך מספר שנים לאחר הפסקת הטיפול הפומי או לאחר 3 שנים של טיפול תוך-ורידי עם חומצה זולדרונית (Black וחב' ב-JAMA משנת 2006, ואותה קבוצת חוקרים ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2012).
אלא שסקירה סיסטמטית מצאה ראיות לכך שטיפול ממושך יותר עם alendronate עשוי להפחית שברים בנשים עם BMD נמוך יותר (Fink וחב' ב-Osteoporosis Fracture Prevention משנת 2019).
המחקר משנת 2020 מצא שכאשר מופסק הטיפול עם ביפוספונטים הסיכון לשברי ירך בלתי-טיפוסיים פחת ב-48% לאחר טיפול של 3-15 חודשים, ופחת ב-74-78% כשהטיפול היה ממושך יותר.
ממצאים אלה תואמים מחקר פרוספקטיבי קודם המצביע על כך שהסיכון לשברי ירך בלתי-טיפוסיים פחת ב-70% כל שנה לאחר הפסקתו (Schilcher וחב' ב-Acta Orthopedica משנת 2015).

מספר מחקרים מצביעים על כך שמטופלים שוקלים הפסקת טיפולים לאחר 5 שנים של טיפל פומי, או לאחר 3 שנים של טיפול תוך-ורידי (Adler וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2016).
תכשירים אנבוליים הם בעלי פרקי זמן אופטימליים להגביר יעילותם ולהפחית סכנות. אנלוגים של ,PTH וכך teriparatide ו-abaloparatide מאושרים לטיפול עד שנתיים; אלא שניסויים קליניים עם abaloparatide נמצאו יעילים בהפחתת שברים ובשיפור ב-BMD רק עד 18 חודשי טיפול (Leder וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2020).
הטיפול עם romosozumab מאושר לטיפול למשך שנה אחת, כיוון שטיפול ממושך יותר לא הביא לשיפור נוסף.
כיוון שלאחר הפסקת הטיפול עם תכשירים אנבוליים יש ירידה מהירה ב-BMD, מומלץ להתחיל בטיפול עם תכשירים מונעי ספיגת עצם מיד לאחר הפסקת הטיפול האנבולי.

להלן תהליך ההערכה של טיפולים באוסטאו-פורוזיס:

כאשר מטופל מתאים לסיכון גבוה מאוד של שברי עצם כגון T-score נמוך מ-3-, או כאשר הערכת הסיכון שלו לשברי-עצם גדןל מ-4.5% לשבר בצוואר הירך, או מעל 30% לשבר מסיבה אוסטאו-פורוטית, אלה שסבלו ב-12 החודשים האחרונים, אלה שסבלו ממגוון שברים, או אלה הסובלים מנפילות: אם כל אלה מתרחשים יש לטפל עם romosozumab למשך שנה אחת או עם אנלוגים של PTH כגון teriparatide למשך שנתיים, או עם abaloparatide למשך 18 חודש.

בשני המקרים יש להמשיך בטיפולים עם תכשירים נוגדי ספיגת עצם.
אם כל אלה לא מתרחשים יש לבצע מדידת פינוי קראטינין שאמורה להיות גבוהה מ-30-35 מ"ל/דקה/1.73 מ2.
אם תנאי זה לא קיים יש לטפל עם denosumab ולבחון השפעה לאחר 10 שנים. אם תנאי זה כן מתקיים יש לטפל עם ביפוספונטים פומיים כגון alendronate או risedronate למשך 5 שנים אלא אם כן נמצאת ירידה ב-BMD או יש הופעה של שברי עצם.
אם תנאי זה לא מתקיים יש לטפל עם חומצה זולדרונית (המומלץ לאלה עם תופעה של רפלוקס של מערכת העיכול או בעלי היסטוריה של כיבי קיבה.
יש להמשיך טיפול זה למשך 3 שנים אלא אם כן נמצאת ירידה ב-BMD או יש הופעה של שברי עצם.
אם לאחר טיפולים אלה המטופל לא נמצא יותר בסיכון גבוה לשברי-עצם יש להפסיק טיפולים. אם המטופל עדיין נמצא בסיכון גבוה לשברי-עצם יש להמשיך בטיפול עם ביפוספונטים פומיים עד 10 שנים, או עם חומצה זולדרונית עד 6 שנים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
30/04/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן