אוטיזם וסוכרת. האם סוכרת הריון עלולה להיות כרוכה עם אוטיזם?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הספקטרום האוטיסטי הידוע כ-ASD או Autism Spectrum Disorders, מכוּנה גם הקשת האוטיסטית, הרצף האוטיסטי, או אוטיזם, כלל
התסמונות הידועות בעגה המקצועית גם כהפרעה התפתחותית נרחבת PDD)) או Pervasive
Developmental Disorder.

מדובר במפגעים נוירו-התפתחותיים המאופיינים על ידי לקויות באינטראקציה
החברתית וההתנהגותית, בתקשורת המילולית והלא-מילולית כגון בהבעות הפנים, לקות שפה,
תחומי התעניינות מוגבלים, הפרעות תנועה, התנהגות חזרתית המתבטאת בחזרה על אותם
אמירות, מלים או משפטים מספר פעמים, תנועות גוף של נדנוד או נפנוף ידיים מחזורי
ועוד.

בשלושת העשורים האחרונים מורגשת עלייה משמעותית במספר המקרים
המאובחנים כ-ASD, ועל פי נתונים שהתפרסמו בשנת 2010 ב-Morbidity &
Mortality Weekly Report Surveillance Summary, סקר מקיף של ילדים בגיל
8 שנים בארה"ב, מצא שהשכיחות של לקות זו מגיעה כדי 1.47%, נתון מפתיע וקשה:
15 מתוך 1,000 ילדים אמריקנים לוקים ב-ASD! לעומת נתון זה, סקירה אפידמיולוגית של Fombonne משנת 2005 ב-Journal of
Applied Research of Intellectual Disability העריך את שכיחות ASD כ-0.13%, אך אף הוא הדגיש
את הנטייה לעלייה בולטת במספר המקרים המאובחנים.

 תילי תילים של השערות התפרסמו
מאז שנות ה-80 כדי לנסות ולאתר גורם או גורמים אטיולוגיים להופעת אוטיזם בילדים,
ונראה ש"גיזת הזהב" בתחום מרתק זה עדיין לא נמצאה.

באופן טבעי לחלוטין נבחנה הסוגיה של גורם גנטי ללקות זו:

Klauck בסקירתו משנת 2006 ב-Eurpopean Journal of Human Genetics, מצא אמנם שאוטיזם מופיע
בתאומים זהים בשיעור של 60-92%, אך בתאומים לא זהים ניתן למצאו רק בשיעור של
0-10%, מה שמדגיש את החשיבות של השפעה גנטית כלשהי, אך לעומת זאת אי ההתאמה
המוחלטת בהתרחשות אוטיזם ב-2 תאומים זהים, מצביעה גם על השפעה סביבתית.

על פי Newschaffer  וחב' בסקירתם משנת 2007 ב-Epidemiological
Reviews נראה שברקע לאוטיזם יש מעורבות רב-גנית בשיתוף עם גורמים
סביבתיים.

למרות שהנוירו-פתולוגיה של אוטיזם נותרה עלומה, מחקרים הצביעו על אי-סדירויות
מאקרוסקופיות או מיקרוסקופיות במוחותיהם של מאובחנים עם לקות זו (על פי DiCicco-Bloom וחב' ב-Journal of
Neurosciences  משנת 2006).

נתונים אחרונים אלה מרמזים שיש לחפש את האטיולוגיה של אוטיזם כבר
בתקופת העוּבּרוּת, ואמנם החשיפה של העובר לגורמים סביבתיים ברחם שימשה מוקד למחקרים
אפידמיולוגיים רבים. יחד עם זאת, למרות שרבים ממחקרים אלה מצדדים בהשערה שסיבוכי
הריון עלולים להגדיל את הסיכון להופעת אוטיזם (על פי Kolevson וחב' ב-Archives of
Pediatric & Adolescent Medicine משנת 2007), אותם סיבוכים פוטנציאליים עדיין לא זוהו.

בין גורמי הסיכון שנחקרו נזכיר כאן אחדים:

מחלה כרונית של האם, הדבקת האם בנגיף Cytomegalo, מחלה אוטואימונית, דלקת
חמורה של כיס המרה של האם בעת ההיריון, מחלות אנדוקריניות, פקקת ורידית, אי-פוריות
של האם שחייבה טיפולי הפריה הורמונאליים, לידות חי קודמות שהסתיימו במותם של
האחאים (אחים ואחיות) בגיל רך, תדירות קיום-יחסי מין בעת ההיריון, אי סדירות של
המחזור טרם ההיריון, חיסונים שקיבלה או לא קיבלה האם, צילומי רנטגן של האם בעת
ההיריון, דגימת סיסי שלייה של האם, בחינת מי-שפיר, מסת הגוף (BMI) של האם קודם להיריון,
שימוש בתרופות בעת ההיריון, מצבי חמצון לקוי של העובר, הריון ראשון של האם בגיל
שמעל 30 שנה, אזרחויות שונות של ההורים, אסתמה של האם, אלרגיות, רעלת הריון,
דימומים במשך ההיריון, עקות ודיכאונות של האם במהלך ההיריון,  צריכת אלכוהול על ידי האם בהיריון.

אכן, שפע רב של תיאוריות,
ואין כלל ביטחון שבין כל אלו מסתתרת הסיבה האמיתית.     

 אחת המטה-אנליזות המקיפות
הראשונות שתרו אחר גורמי סיכון בהיריון שעלולים היו להגדיל את הסיכון לאוטיזם, היא
זו של Gardener וחב' ב-British Journal
of Psychiatry  משנת 2009.

מטה-אנליזה זו הקיפה 40 מחקרים וסקרה מספר גורמי-סיכון הריוניים, וביניהם
נזכיר כאן את הבאים:

סוכרת הריונית של האם (gestational diabetes) נמצאה מגבירה פי-2 את הסיכון לאוטיזם;
שימוש בתרופות בעת ההיריון הייתה כרוכה בעלייה של 46% בסיכון לאוטיזם; שני מחקרים שבחנו ספציפית שימוש בתרופות פסיכיאטריות
במהלך ההיריון מצאו שאלו היו כרוכות בעלייה משמעותית של 68% בסיכון האמור.

גיל האם מעל 30 שנה בעת הלידה הגביר את הסיכון ב-27% כאשר השוו נשים
יולדות בנות 30 עד 34 שנה לנשים בנות 25 עד 29 שנה. אך אחוז הסיכון עלה משמעותית

ל-106% (!!) כאשר השוו יולדות בגיל מעל 40 שנה לעומת יולדות מתחת גיל
30 שנה לגבי סיכון זה.

מחקרים שהתייחסו לגיל היולדת באשר לסיכון לאוטיזם בתינוק פרי ההיריון
מצביעים על עלייה של 7% בסיכון לאוטיזם על כל עלייה של 5 שנים בגיל האם בעת הריונה.

ראוי לציין שארבעה מהמחקרים שנסקרו במטה-אנליזה של Gardener וחב', אף התייחסו לגילו
של האב בעת הלידה, ומצאו שכל עלייה של 5 שנים בגילו של האב הייתה כרוכה בעלייה
משמעותית סטטיסטית של 3.6% בסיכון לאוטיזם (p=0.004). באופן יותר מפורט,
נמצאה עלייה של 24% בסיכון כאשר השוו אבות בני 30-30 שנה לאבות בני פחות מ-30 שנה,
ועלייה בסיכון של 44% כאשר השוו אבות בני למעלה מ-40 שנה בלידה לעומת אבות בני 25-29 שנה.

הנושא של הגברת הסיכון לאוטיזם עם העלייה בגילם של ההורים ראויה לדיון
נוסף. הקשר בין גיל האם בעת הלידה לסיכון של אוטיזם, קשור אולי לאי-סדירויות
כרומוזומאליות בביציות או אי-יציבות בהדירות של רצפי התלת-נוקלאוטידים העולות עם
הגיל.

לגבי המשמעות של גיל האב בעת הלידה, הציעו Reichenberg וחב' ב-Archives of
General Psychiatry משנת 2006, שכצפוי ככל שהאב מבוגר יותר מוטציות ספונטאניות
המצטברות בתאי הזרע, עלולות לתרום את חלקן.  

 דימום של האם במהלך ההיריון
הגביר את הסיכון לאוטיזם ב-81%: מצב של חסר חמצן לעובר (היפוקסיה) עלול להיווצר
מדימומים של אישה ההרה, יחד עם תרחישים של מצוקה עוברית, יתר לחץ-דם של האם, תהליך
לידה ממושך, סיבוכי חבל הטבור, דירוג Apgar נמוך ולידה קיסרית.

היפוקסיה של העובר/וולד הוזכרה בחלק מהמחקרים כגורם סיכון אפשרי
לאוטיזם, אך לא במחקרים אחרים.

גם ההנחה שמספר אי-סדירויות של המוח שנמצאו בילדים אוטיסטיים משקפות
חסר בחמצן בתקופת ההתפתחות העוברית, הנחה זו ראויה למחקרים נוספים.

ראוי לציין שהיפוקסיה נמצאה מגבירה פעילות של דופאמין במוח, ויש
לכאורה ראיות לשפעול יתר של דופאמין באוטיזם (על פי Previc ב-Medical
Hypotheses משנת 2007).

במחקרים הנסקרים הייתה גם התייחסות לסיכון של אוטיזם ביחס למספר הלידה
ברשימת הלידות של האם. מתוך 9 מחקרים שהתייחסו לנתון זה, נמצאה נטייה של מוגברות
אוטיזם בלידה הראשונה, או בלידה השלישית ומעלה.

יחד עם זאת, הסיכון להולדת תינוק עם אוטיזם בלידה ראשונה גדול ב-61%
מזה של אירוע זה בלידה השלישית ומעלה. חמישה מתוך המחקרים הנסקרים הרחיקו לכת עד
כדי בחינת האפשרות שאוטיזם קשור אולי ללידת התינוק בארץ שאינה ארץ מגוריה הקבוע של
האם! ואמנם לידה בחו"ל הייתה כרוכה בעלייה של 28%, יתרה מכך, לידת נשים
סקנדינביות בחו"ל הייתה אף כרוכה בעלייה של 58% בסיכון לאוטיזם בצאצא. הבחינה
ב-4 מחקרים של זיהומים תוך רחמיים בעת ההיריון הניבה תוצאות מעורבות, וכמוה הבחינה
של מעורבות אפשרית של בחילה והקאות בהיריון. עישון בעת היריון לא נמצא משפיע על
הלקות המדוברת.

אך נחזור לנושא של סוכרת של האם והתרחשות אוטיזם בצאצא, ונראה שיש
עדות לכך לקשר משמעותי בין השניים. Xu וחב' במטה-אנליזה שהופיעה  ב-Journal of Autism & Developmental Disorders
 משנת 2014, על הקשר בין
סוכרת האם לפני ההיריון ובמהלכו והסיכון ל-ASD, התייחסו ל-12 מחקרים ומצאו שסיכון זה גדל ב-48-72% במחקרים
השונים עם דרגת מובהקות גבוהה (p<0.001).

פחות מידע קיים על הקשר בין תנגודת (intolerance) של האם לגלוקוזה המתגלה
במהלך ההיריון לבין ASD  בצאצא.

לאור נתוני רקע אלה נערך מחקר רב-מוסדי במספר מרכזים רפואיים
בקליפורניה ובניו-ג'רסי של Xiang וחב', כדי לבחון את הקשר בין הסיכון ל-ASD לבין חשיפת העובר ברחם
אימו לסוכרת type 2 שהייתה קיימת טרם ההיריון, או חשיפת העובר לסוכרת הריונית, וכן
משמעות שלב ההיריון בעת אבחון הסוכרת ההריונית. היה זה מחקר רטרוספקטיבי במדגם של
322,323 לידות יחיד שהתרחשו ביו השנים 1995-2009 בבתי החולים של Kaiser
Permanente בדרום קליפורניה.

המידע על תינוקות אלה נאסף עד סוף שנת 2012. במחקר נכללו 4 קבוצות:

א) בקבוצה הראשונה נכללו 6,496 לידות לנשים עם סוכרת type 2 ידועה טרם ההיריון;

ב) 7,456 לידות בהן סוכרת הריונית התגלתה בשבוע ה-26 להיריון או קודם
לכן;

ג) 17,579 לידות בהן סוכרת הריונית התגלתה לאחר השבוע ה-26 להיריון;

ד) 290,792 לידות בהן לא הייתה סוכרת לפני ההיריון או במהלכו.

תוצאות מחקרם של Xiang וחב' מפורטות כדלקמן: במשך תקופת המעקב אחר הילדים שנולדו במסגרת
מחקר זה, 3,388 ילדים אובחנו ככאלה עם ASD. מתוכם, 115 נחשפו לסוכרת type2 טרם ההיריון, 130 נחשפו לסוכרת הריונית עד 26 שבועות להיריון, 180
נחשפו לסוכרת הריונית לאחר שלב שבוע 26 להיריון, ו-2,963 לא נחשפו כלל לסוכרת
בהריון. שיעור המקרים של ASD היה 3.26, 3.02, 1.77 ו-1.77 לכל 1,000 ילדים שנולדו לאימהות עם
סוכרת type
2 לפני ההיריון, לאימהות עם סוכרת הריונית שהתגלתה עד לשבוע 26
להריון, לאימהות עם סוכרת הריונית שהתגלתה לאחר שבוע 26 להריון, או לאימהות ללא
סוכרת כלשהי, בהתאמה.

לאחר התאמה לגיל האם בלידה, למספר ההריונות שעברה, לרמת החינוך של
האם, להכנסה השנתית במשפחת התינוק, לאֶתניות, להיסטוריה של תחלואות האם ולמין
התינוק, העובדה שהאם הייתה כבר מאובחנת עם סוכרת type 2 לפני ההיריון, לא הייתה
כרוכה משמעותית עם ASD בצאצא (HR=1.21).

לעומת זאת סוכרת הריונית שהתגלתה לאחר 26 שבועות הריון, כן הייתה
כרוכה משמעותית עם ASD (HR=1.42). מסקנת החוקרים אם כן, היא שגילוי מאוחר יחסית של סוכרת הריון
לאחר השבוע ה-26 להריון, כרוך עם סיכון מוגבר של אוטיזם בתינוק פרי הריון זה.     

התרחשות ASD בתינוקות שנחשפו ברחם לסוכרת של האם. GDM מבטא סוכרת הריונית (gestational
diabetes mellitus). 

(לקוח מ-Xiang וחב' ב-JAMA מ-15 באפריל 2015).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.