אוטיזם – האם יש קשר בין צריכת אמצעי מניעה פומיים לאוטיזם?

פרופ'  (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה
(בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

דומה שמכל המחלות והנגעים שירדו לעולמנו, סימן השאלה הגדול ביותר
מרחף מעל אוטיזם בצורתו הקשה, או על גרסאות שלו (תסמונת Rett ואספרגר). 

אכן, במרוצת עשרות השנים האחרונות התפרסמו מספר תיאוריות שניסו להסביר את פשר
הזינוק הבולט בשכיחות אוטיזם: תיאוריית ה"מראות השבורות" (לה
הקדשנו באתר זה מספר מאמרים לפני כ-10 שנים), התאוריה של אפידמיולוגים בריטים
הכורכת אוטיזם עם העובדה שהורי הילד הפגוע עוסקים דווקא במדעים מדויקים,
מדעי המחשב ודומיהם, ואפילו מסקנתו ההזויה של הרופא הבריטי Andrew
Wakefield, הגורו הגדול הפוסל את החיסון המשולש שמקבלים תינוקות כנגד חצבת,
חזרת ואדמת, שפרסם מאמרים שהצביעו לכאורה על קשר בין חיסון זה לאוטיזם, מה שעורר
פאניקה בקרב הורים שנמנעו מלחסן את ילדיהם, עד שהתברר שמחקריו לקו בחוסר תום עד
כדי זיוף התוצאות, והביאו להענשתו בשלילה של רישיונו כרופא. 

הקשת האוטיסטית היא פגם התפתחותי המאובחן על ידי קריטריונים
פסיכיאטריים הכוללים חסכים חברותיים, או אינטראקציות בין-אישיות, וכן הוא מאופיין
על ידי מתווים התנהגותיים החוזרים על עצמם (repetitive). 
אבחון אוטיזם נעשה בגיל צעיר ביותר, באי היכולת של הילד להתמודד עם דרישות
חברותיות, חינוכיות ועיסוקיות השגרתיות של גילו. אך אולי השאלה הקשה מכולן
המתייחסת לאוטיזם היא כיצד ניתן להסביר את העלייה התלולה במקרי ילדים אוטיסטים
המתפרשת על ידי חוקרים אחדים במחלה שהגיעה לממדים של מגיפה. ה-CDC באטלנטה מדווח שהשכיחות
המוערכת של אוטיזם עלתה ב-29% מאז שנת 2008, ב-64% מאז שנת 2006, וב-123% מאז שנת
2002. 
הסברה היא שגורמים גנטיים וסביבתיים חיוניים להופעת אוטיזם (Hertz-Picciotto ו-Delwiche ב-Epidemiology משנת 2007). אך למרות
האבחון של אוטיזם נעשה לראשונה באמצע שנות ה-50, הבנת המחלה עדיין
רחוקה.  

כאמור העלייה הרבה של מקרי אוטיזם ב-60 השנים האחרונות, מקבילה לשימוש
העולה באמצעי מניעה פומיים, ותכשירים הורמונליים אחרים למניעת הריון, כאלה
הניתנים בזריקות, בדיסקית עורית, או בטבעת תוך רחמית או וגינלית. 
בשנת 1960 בערך מיליון נשים אמריקאיות השתמשו באמצעי מניעה פומיים, בעוד שבשנת
2014 קרוב ל-11 מיליון נשים שם צורכות אמצעים אלה כשיטת מניעה עיקרית. מדווח ש-82%
מהנשים הפעילות מינית בארה"ב עשו שימוש בשלב כלשהו של שנותיהן הפעילות מינית
בשילוב הורמונלי של פרוגסטרון/אסטרוגן (Mosher ו-Jones ב-VItal & Health Statistics משנת 2010). 
באופן בולט, מגמת העלייה בשימוש באמצעי מניעה פומיים החל מאמצע המאה
הקודמת, תואמת את העלייה הדרמטית במקרי אוטיזם או במפגעי הקשת האוטיסטית. נשאלת
השאלה, האם דיכוי הביוץ על ידי פרוגסטרון/אסטרוגן, יגרום בהמשך לכך שהביצית
הבלתי בשלה (oocyte) תמות או תשרוד, ואם היא תשרוד איזה שינויים חלים בה?   

בשנת 2014 דיווח ה-CDC ב- Morbidity & Mortality Weekly Report שהשיעור הגלובלי של מפגעי הקשת האוטיסטית
עלה פי 20-30 לעומת סוף שנות ה-60, בהן נרשם מקרה יחיד של מפגע אוטיסטי ב-2,500
ילדים, כאשר בשנות ה-2000 גם ההערכות השמרניות היותר הגיעו להערכה ש-2% מהילדים
היום לוקים בתסמונת זו. 
דו"ח זה קובע שמספר מקרי האוטיזם בארה"ב, עלה מ-1 לכל 166 ילדים בשנת
2004 ל-1 מכל 37 בנים ול-1 מכל 151 ילדות בגיל 8 שנים בשנת 2018, ובסך הכול ל-1
מכל 59 ילדים. 

מספר תיאוריות מוזכרות בהקשר המדובר:
א) ראיות עקביות ממחקרים בלתי תלויים הכורכות "birth spacing" (פרק הזמן החולף
בין לידות) עם התרחשות של מפגעי הקשת האוטיסטית.
ב) ראיות ממחקרים רבים המצביעים על השפעות נטילת גלולות למניעת הריון על ספיגה של
ויטמין B12 וחומצה פולית בעת ההיריון ומינותם המוגבלת
של שני ויטמינים אלה לעובר ברחם בשלב ההתפתחות המוחית שלו.
החשיבות של B12 ושל חומצה פולית למערכת העצבים ולמוח, חיונית ללא כל ספק להתפתחות
המוחית של העובר (Neggers ב-Healthcare משנת 2014, Raghavan וחב' ב-Pediatric Perinatal Epidemiology משנת 2018, ו-Zeisel ב-Journal of
Pediatrics משנת 2006).

בשנת 2014 התפרסם ב-Journal of the Academy of Child &   Adolescence
Psychaiatry על ידי Cheslak-Postava וחב' שניתחו מחקרים אפידמיולוגיים שמצאו קשר הופכי בין
הסיכון לאוטיזם בין שני במשפחה לבין פרק הזמן של פחות מ-36 חודשים החולף מאז הולדת
הילד הראשון במשפחה בקליפורניה. כלומר, ככל שפרק זמן זה היה קצר יותר, כך גבר הסיכון ללידת ילד שני עם המפגע האמור
(Cheslak-Postava וחב' ב-Pediatrics משנת 2011). 
מסקנות דומות הופקו בנורבגיה בה נמצא שלידת תינוק שני תוך תקופה של 9-12 חודשים
לאחר לידת הילד הראשון הכפילה את הסיכון לאוטיזם (Gunnes וחב' ב-Epidemiology משנת 2013), ולמסקנה דומה
הגיעו Dodds וחב' במאמרם משנת 2011 ב-Journal of
Autism & Developmental Disorders, לאחר שבחנו 129,733 ילדים שנולדו בין השנים 1990-2005 בנובה
סקוטיה-קנדה, מתוכם 924 ילדים אובחנו כאוטיסטים. 
יחד עם זאת, לא קיימת הסכמה גורפת באשר לפרק הזמן המינימלי החולף בין 2 לידות
והשפעתו על אוטיזם, שכן מחקרים אחרים קובעים שגם פרק זמן ארוך החולף בין שתי
לידות (מעל 120 חודש) עלול להגביר גם כן את הסיכון לאוטיזם בילד השני
במשפחה. 

העלייה המקבילה בין השימוש בתכשירים למניעת הריון לשכיחות של מפגעי
הקשת האוטיסטית: בשנת 1960 אישר ה-FDA לשימוש את התכשיר הפומי הראשון למניעת הריון, שנודע בשם Enovid (על פי Grimes ב-Contraception
Report משנת 2000). 
באמצע שנות ה-60, כבר צרכו  כ-12 מיליון נשים בעולם כולו את הגלולה, ומספר זה
עלה ל-80 מיליון צורכות "גלולה" באמצע שנות ה-80, ו-100 מיליון
בשנת 2020. באופן בולט, Enovid הכיל כמויות מוגזמות באופן לא הכרחי של פרוגסטינים ושל אסטרוגנים
סינתטיים: 10 מיליגרם של פרוגסטינים ו-150 מיקרוגרם אסטרוגן, בעוד
שהפורמולציות החדשות מכילות בכל גלולה 150 מיקרוגרם פרוגסטין, ו-50 מיקרוגרם
אסטרוגן (Tone ב-Mcmillen משנת 2002). 
כאשר התבצעו הניסויים הקדם-קליניים המוקדמים עם הגלולה בשנות ה-50,
רבות ממשתתפות ניסוים אלה, רבות מהנשים פרשו מהם בטענה שהם גורמים
לטשטוש, לכאבי ראש, לבחילות ולהקאות, והיו אף כאלו שנפטרו מאי-ספיקת
לב גדושה (Marks ב-Yale University Press משנת 2010). 

בין השנים 1969-79 המכירות של Enovid פחתו ב-25%, לאחר שהתפרסם
בשנת 1969 ספרה של האקטיביסטית Barbara Seaman תחת הכותרת "The Doctor's Case Against the Pill", בו תיעדה נתונים רבים על הפוטנציאל
של גלולות אלו לפגוע בבריאות. אכן, בשנת 1988 הוסרה גלולת Enovid מעל המדפים, כאשר מחקרי
ה-FDA הראו שפורמולציות חדשות
במינונים נמוכים יותר, הן יעילות באותה מידה במניעת הריון, ומסוכנות פחות
לגרימת סוגי סרטן אחדים ומחלות אחרות (Nikochev משנת 2010 בערוץ
הטלוויזיה PBS). 
בשני העשורים שלאחר מכן, צורות שונות של גלולות למניעת הריון הוכנסו וזכו
לפופולריות על בסיס פרסומים שהדגישו את בטיחותם ויעילותם. 
לדוגמה, בשנות ה-90 אישר ה-FDA צורת גלולה פופולרית, Ortho Tri-cyclene, שיצרניה ייעדו אותה במקור כתכשיר נגד
חטטת הפנים, acne. שנות ה-90 היו עדות לשיווק של אמצעי מניעה שהדגישו צורת החדרה
חדשנית לגוף המטופלות, כולל בהזרקה או בהחדרה תוך-רחמית (כגון Depo-Provera), או שנמצאים עדיין
בשימוש בעולם. 

בתחילת שנות ה-2000 עלתה קרנן של דיסקיות עוריות, שתלים תת-עוריים, או
"טבעות" (Liao ו-Dollin ב-Canadian Family Physician משנת 2012). לאחרונה הוכנסו תכשירי חירום למניעת הריון
המוגדרים כ-Long-acting reversible contraceptives, שהפכו פופולריים, אך לא ברורה השפעתן בהקשר
של תרחישי אוטיזם. על פי Strifert מחקרה על הקשר בין צריכת אמצעי מניעת הריון ואוטיזם שפורסם
ב-Medical
Hypotheses משנת 2014, לא ניתן להתעלם מנתוני העלייה במקרים של אוטיזם והקשר
האפשרי בין אלה לבין השימוש באמצעי מניעה שהגיע ל-82% בקרב נשים בגילים של 15
עד 44 שנים. (תמונה למטה).  

תרשים
הלקוח מדו"חות של CDC על נתוני אוטיזם בין השנים 1975 ו-2018.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.