פרופ' אמריטוס בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
כולם מסכימים שהכוכב בכינוס של ה- American Diabetes Association של שנת 2023 שהוקדש לסוכרת type 2 ולהשמנת-יתר, היה האגוניסט של הקולטן לשלושת ההורמונים GIP, GLP-1 ו-גלוקגון המושפעים ומגיבים לחומרי מזון, המכונה retatrutide.
אכן, מאמר מרשים על תכונות תכשיר זה, התפרסמו בראשית אוגוסט 2023 על ידי Jastreboff וחב' ב-New England Journal of Medicine, שהדגים יעילות ללא תקדים שלתכשיר זה בטיפולים באלה עם ,obesity שלא סבלו מסוכרת, בהפחיתו 24.2% ממשקל גופם לאחר טיפולים משך 48 שבועות.
התגובה ההורמונלית לחומרי מזון היא מווסת עיקרי של מטבוליזם. הידוע ביותר הוא אינסולין המופרש בתגובה לעליות לאחר ארוחות של רמות גלוקוז בדם וכן של חומצות אמינו, מה שמאפשר אגירה של חומרי מזון תוך שמירה על רמת גלוקוז תקינה. בנוסף, התגובות של הורמונים של מערכת העיכול לצריכת מזון מגבירה את הפרשת אינסולין (מה שמכונה "השפעת אינסולין") המתווכת על ידי ה-glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ועל ידי ה-glucose-dependent insulinotropic polypeptide ((GIP המאפננים שובע, צריכת מזון נוספת, והיבטים נוספים של מטבוליזם של מזון בתיווך של peptide tyrosine tyrosine ((PYY ו-amylin. הטיפול באגוניסטים של הקולטן של GIP, כמו גם הטיפול באגוניסט הכפול של GLP-1 ו-GIP הידוע כ-,tirzepatide (שם מותג Mouniaro) מגבירים את איבוד המשקל.
מהו ratatrutide האגוניסט החדש של הקולטנים של שלושת ההורמונים שהוזכרו? מדובר אם כן בפפטיד בודד המשפעל את חלבוני G הכרוכים בקולטנים של שלושת ההורמונים (Finan וחב' ב-Nature Medicine משנת 2015, ו-Capozzi וחב' ב-Endocrinology Reviews משנת 2018).
שילוב של שלושת הקולטנים נראה על פניו מנוגד לאינטואיציה שכן הם ידועים כאלה של שלושת ההורמונים המופרשים מתאי α בלבלב במצב של היפוגליקמיה והמנוגדים למטבוליזם בהגבירם את רמת הגלוקוז בדם.
יחד עם זאת, מדובר בשלושה הורמונים בעלי השפעה קטבולית פוטנטית בכך שהם מעודדים ליפוליזה של שומנים, מפחיתים צריכת מזון, גורמים להאטה של התרוקנות הקיבה, ומגבירים את ניצול האנרגיה (Caozzi וחב' ב- Cell Metabolism משנת 2022). לפיכך, הכנסת אגוניזם של שלושת הקולטנים של ההורמונים הללו עשוייה להגביר ביתר שאת איבוד משקל.
הפעילות הסימולטנית החקיינית של GLP-1 ו-GIP, של incretins שהם ההורמונים המפחיתים רמת גלוקוז בדם בהגבירם הפרשת אינסולין מהלבלב, יכולה לאזן את ההשפעות הפוטנציאליות השליליות של שלושת ההורמונים.
מחקרים קדם-קליניים הראו שאגוניסטים של triple G, היו עדיפים על פני אגוניסט יחיד או כפול להשגת הפחתת משקל בכך שהם מפחיתים את המשקל, ומפחיתים את הצטברות שומן בתוך תאים (steatosis).
Jastreboff וחב' ביצעו ניסוי אקראי כפול-סמיות, בו הוזרק retatrutide אחת לשבוע מתחת לעור, בהשוואה לפלצבו ב-338 מבוגרים ללא סוכרת שסבלו מ-class 1 obesity שמעל 30 ק"ג/מ2, במינונים של 1-12 מיליגרם.
כל משתתפי הניסוי קיבלו ייעוץ דיאטתי. בין אלה שטופלו עם retatrutide איבוד המשקל הממוצע היה של 18% במינון הגבוה ביותר לאחר 24 שבועות, ו-24.2% לאחר 48 שבועות של טיפול. זאת בהשוואה ל-2% של איבוד משקל בשתי נקודות הזמן בקרב אלה שטופלו בפלצבו.
במינון הגבוה ביותר, 26% מבין המטופלים איבדו 30% או אף יותר ממשקלם לאחר 48 שבועות.
איבודי המשקל הופיעו בערכי BMI שונים, אם כי היו גדולים ביותר בקרב אלה עם BMI של לפחות 35 ק"ג/מ2.
בניסוי יחסית קצר טווח זה, קשה היה לקבוע את השפעת retatrutide על אירועים קרדיו-וסקולריים, אם כי מספר מדדים של סיכון קרדיו-מטבולי כולל לחץ-דם והמוגלובין מסוכרר, רמת גלוקוז בצום, ריכוז אינסולין, סך כולסטרול וכולסטרול-,LDL וכן טריגליצרידים.
נרשמו עליות מתונות בקצב הלב, בדומה לממצאים דומים עם אנלוגים של incretin. בדומה לאגוניסטים של GLP-1-GIP, תופעות הלוואי של retatrutide היו תלויות במינון התרופה, ובעיקר באו לביטוי במערכת העיכול, עם בחילה שהופיעה ב-45-60% מהמטופלים במינונים הגבוהים, תופעות לוואי אלו הביאו לפרישה של 16% ממשתתפי הניסוי, שטופלו במינונים הגבוהים, אך תופעות לוואי רציניות היו מעטות.
הניסוי כלל כאמור רק מטופלים ללא סוכרת. למרות שאיבוד משקל באופן אופייני נמוך יותר בקרב אלה עם סוכרת type 2.
מחקר עדכני נוסף על השפעת retatrutide בקרב מטופלים עם סוכרת type 2 מצא אצלם 17% של איבוד משקל לאחר 36 שבועות טיפול, עם ירידה של 2% ברמת המוגלובין מסוכרר (Rosenstock וחב' ב-Lancer משנת 2023).
בדומה, היתרונות של טיפול אגוניסטי של שלושת הקולטנים האמורים, הורחב לטיפול של מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי; בתת קבוצה של 98 מטופלים עם מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי כמות השומן בכבד נורמלה ב-90% ממשתתפי הניסוי שטופלו במינון הגבוה ביותר של retatrutide (Sanyal בכינוס ה-83 של האגודה האמריקנית לסוכרת בסאן דיאגו משנת 2023).
ההתקדמות בתרפיה היעילה כנגד obesity מעוררת מספר שאלות הן לרופאים הן לקובעי המדיניות הציבורית. כיוון ש-obesity נחשבת מחלה כרונית (ואנלוגית ליתר לחץ-דם), יש לטפל בה לטווח זמן ארוך.
הטיפולים המקובלים של שינוי אורח חיים ודיאטה, אך בנוסף גם טיפול פרמקולוגי, ואף ניתוחים בריאטריים במקרים של השמנה יוצאת דופן (Syn וחב' ב-Lancet משנת 2021, ו-Kirwan וחב' ב-Diabetes Care משנת 2022).
האגוניסטים triple G יכולים להוות גשר לטיפול ניתוחי יעיל יותר.
בהתייחסות ל-42% של אמריקאים מבוגרים הסובלים מ-obesity (Hales וחב' ב-NCHS Data Briefing משנת 2020), החיוניות והאופטימיות של השפעת retatrutide בהחלט מובנים.
תוצאות הניסוי של Jastreboff שהוא ב-3 phase שהתפרסמו בשבוע שעבר, הביאו לכתיבת מאמר מערכת של Mary-Elizabeth Patti, חוקרת בכירה ב-Joslin Diabetes Center בבוסטון, בו היא מגדירה את השפעת retatrutide כ"חסרת תקדים", שכו מעולם לא נרשמה הפחתת משקל של 17% תוך 36 שבועות טיפול בחולי סוכרת type 2 בתרופה כלשהי, זאת על פי Julio Rosenstock מנהל המרכז לחקר הסוכרת בטקסס.
שלושת ההורמונים ש-retatrutide מחקה סימולטנית, GLP-1 שטופל על ידי liraglutide (שם מותג (Victoza וכן על ידי semaglutide (שמות מותג Ozempic ו-(Wegovy, הקולטן של GIP המשופעל על ידי tirzepatide (שם מותג Mouniaro), וכן הקולטן לגלוקגון. מוסיף Lee Kaplan מנהל המכון להשמנת-יתר, מטבוליזם ותזונה במרכז הרםואי MG בבוסטון, שחשיבות עצומה יש לפינוי השומן מהכבד המתלווה לטיפול עם retatrutide.
יתרון נוסף של התרופה החדשה הוא בתופעות הלוואי המתונות כגון בחילה, שלשולים, הקאות לעתים, נימול בעור ועצירות.
חברת Lilly יצרנית התרופה מודיעה על התחלת ארבעה ניסויים קליניים לאסוף יותר נתונים על תרופה זו שיוגשו לעיון ה-.FDA
מדובר בניסויים TRIUMPH-1 עד TRIUMPH-4, שיבחנו בעיקר את הבטיחות של התרופה ויעילותה והפחתת המשקל בקרב מטופלים עם הפסקות נשימה בשינה, באלה עם אוסטיאו-ארטריטיס של ברכיהם, אלה עם סוכרת type 2, ואלה עם בעיות קרדיו-וסקולריות. אם triple-G retatrutide יאושר על ידי ה-FDA, הוא יהווה blockbuster עבור חברת Lilly ומצופה שכבר בשנתה הראשונה בשוק, שנת 2023, היא תניב הכנסות של 30 מיליארד דולרים.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
18/09/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
