אבחון מעבדתי של הדבקה בחיידק הליקובקטר פילורי
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב
.
הגילוי של שני החוקרים האוסטראליים Marshal ו-Warren עוד בתחילת שנות ה-80, על הקשר בין הידבקות בחיידק Helicobacter pylori ליצירת כיבים בקיבה או בדרכי המעי העליונים, גילוי שזיכה אותם בפרס נובל לרפואה בשנת 2005, היא אחת הדוגמאות הבולטות והמרתקות כיצד ניתן להמיר בדיקה חודרנית כאנדוסקופיה בבדיקת דם פשוטה בניסיון לאבחן בעיית מעיים שמציקה לרבים מאיתנו.
אך ממספר השאלות הזורמות למעבדה ממטופלים וגם מרופאים לגבי היבטים "טכניים" של זיהוי החיידק האמור, מתקבל הרושם שיש כמה פינות לא מוארות בנושא, ולאלה יוקדשו הדברים הבאים.
אולי כדאי להתמקד דווקא במקרה "מן החיים" וההתמודדות האבחונית לאבחון החיידק.
ניקח כדוגמה אישה בשנות ה-30 לחייה, המתלוננת בפני רופא המשפחה על תחושה של אי-נוחות לסירוגין בבטן העליונה, במחצית השנה האחרונה, בעיקר בשעות של אי-אכילה ממושכת. אין היא מאבדת ממשקלה, אינה סובלת מהקאות, מבעיות בבליעת מזון, מחום, או משינויים בהרגלי "יציאות המעי".
בדיקת דם סמוי בצואה תקינה, היא אינה נוטלת תרופות, כמו אספירין או תרופות אחרות ממשפחת NSAID. היא אינה מעשנת כלל, וצריכת האלכוהול שלה מתונה ביותר. בחינה גסטרואנטראלית מעלה רגישות אֶפּיגסטרית מתונה.
תחושת אי-נוחות בחלק העליון של הבטן (דיספפסיה) בנבדקים מתחת גיל 55 שנה, שאינה מלווה בתסמינים מעוררי דאגה, אינה מחייבת ברור אנדוסקופי.
במקרים אלה האסטרטגיה של טיפול אמפירי עם תכשיר מעכב משאבת מימן PPI)) במקרים של הדבקה עם H. pylori, היא גישה מומלצת.
הדבקה זו מתרחשת בדרך כלל בגיל הילדות, ושכיחותה גבוהה במיוחד באסיה, אפריקה, מזרח אירופה ודרום אמריקה, שם היא עלולה להגיע ל-70 עד 90%.
רמת ההדבקה נמוכה משמעותית במערב אירופה ובצפון אמריקה (30%). החיידק H. pylori מתיישב בקיבה וגורם לתהליך דלקתי כרוני, שעלול לגרום להתפתחות כיב, דלקת של רירית הקיבה, או שאתות בקיבה.
חיידק זה אחראי ל-60-80% של כיבים המתפתחים בקיבה, ול-70-90% מהכיבים המתפתחים בתריסריון. עם זאת, רק 15-20% מנשאי חיידק זה ייפתחו תסמינים של כיב הכוללים כאב בטן, הקאה דמית, עייפות בגלל אנמיה או צואה שחורה.
המבדקים שאינם חודרניים שיש לשקול במצבים כגון זה המתואר למעלה, יכולים לכלול מבחני נשיפה של C14 או של C14, מבחני זיהוי אנטיגנים של החיידק בצואה, וכן מבחנים סרולוגיים לזיהוי נוגדנים לחיידק בנסיוב, בשתן או ברוק.
תבחיני נשיפה של Urea:
מבחן זה נחשב לבדיקה הלא חודרנית המדויקת ביותר עם רגישות של 95% וסגוליות של 98%.
יש עדיפות למבדק עם האיזוטופC13 היציב שאינו רדיו-אקטיבי, על פני המבדק עם האיזוטופ C14, בשל ההימנעות מחשיפה לקרינה. הנבדק שותה תמיסת חומצת לימון המכילה שיינן (urea) מסומנת ב-C13, כאשר האנזים urease המופרש על ידי החיידק מפרק את השיינן הרדיואקטיבי לקבלתCO2 שהפחמן שלו מסומן רדיואקטיבית ואמוניה. העלייה ברמת CO2 רדיואקטיבי ננשף, שניתן למדוד בנטילת דגימות אוויר לפני ו-15-30 דקות אחרי שתיית נוזל הבדיקה, משקפת את פעילות ה-urease של החיידק בנמצא ברירית הקיבה, ורמת העלייה ב-C13 נמצאת במתאם טוב עם רמת החיידק.
הבדיקה צריכה להתבצע בצום, ומרבית המרכזים הרפואיים מצוידים כיום במונים אינפרה-אדומים בררניים של איזוטופים, הפשוטים להפעלה.
מבחן האנטיגנים בצואה:
ניסיון לגלות בדגימת צואה אקראית אנטיגנים של החיידק הליקובקטר בעזרת נוגדנים ספציפיים לחיידק זה, היא שיטה טובה לאבחון ראשוני.
במטה-אנליזה שהתפרסמה בשנת 2006 ב-American Journal of Gastroenterology, נמצא שהשימוש בנוגדנים חד-שבטיים לאנטיגן של החיידק הייתה עדיפה על שיטה בה השתמשו בנוגדנים פולי-קלונאליים. הרגישות של נוגדן רב שבטי בשיטה זו היא של 94% לעומת 91% של הנוגדן הפולי-קלונאלי, והסגוליות של הראשון היא של 97% לעומת 93% של הנוגדן השני.
מבדק לנוכחות רמת נוגדנים גבוהה כנגד אנטיגנים של הליקובקטר פילורי:
שיטה זו נחשבת המקובלת והזולה ביותר, ומשמשת מנבא טוב לשלילת הדבקה עם חיידק זה (negative predictor).
הרגישות של שיטה זו היא 85%, והסגוליות שלה 79%. יחד עם זאת, אם שתי שיטות הבדיקה האחרות של מבחן נשיפה, או מבחן האנטיגנים בצואה זמינים, כדאי להעדיף אותם על פני בדיקת הנוגדנים, שכן זו מצביעה בדרך כלל על הדבקה קודמת או ישנה בחיידק, ואינה מעידה בהכרח על מציאות נוכחית שלו.
בשנות ה-90 בשיאה של ההתעניינות בבדיקות מעבדה לגילוי הליקובקטר פילורי, פותחו קיטים מסחריים לשימוש מהיר "במשרדו של הרופא", שהתבססו בין השאר על גילוי נוגדנים לחיידק ברוק או בשתן, אך למרות הסגוליות היחסית גבוהה שלהם (88%), יש להם רגישות נמוכה (71%) יחסית לשיטות הקודמות המתוארות, ולכן כיום השימוש בקיטים אלה דעך ואינו מומלץ.
שיטה רביעית הנחשבת מהימנה ביותר היא בנטילת ביופסיה במהלך בדיקה אנדוסקופית. בגישה חודרנית זו נוקטים בדרך כלל בנבדקים מעל גיל 55 שנה, שהחלו סובלים לאחרונה מתחושת צריבה וחומציות במעלה מערכת העיכול (dyspepsia), או בנבדקים בכל גיל עם סימנים מתריעים של איבוד משקל, קשיי בליעה, הקאות עיקשות, אנמיה מחסר ברזל, או עדות לדימום בדרכי העיכול. בגישה זו ניתן לבצע 3 סוגים של מבדקים:
1. מבדק הסטולוגי- שהוא אמנם יקר יותר, וגוזל בדרך כלל זמן ארוך יותר לביצוע אך הוא בעל נתונים אבחוניים מעולים (רגישות של 93% וסגוליות של 99%) ויש בו מידע רחב על פתולוגיות שונות של מערכת העיכול כגון דלקת קיבה (גסטריטיס), אטרופיה של רירית מערכת העיכול העליונה, מצב של שינויים מקדימים או טרום סרטניים (מֶטָפּלזיה) או אף ממאירות.
בשיטה הסטולוגית ניתן לזהות את החיידק עצמו בצביעות היסטולוגיות קונבנציונאליות כגון צביעת Giemsa או צביעת hematoxylin & eosin, אם כי צביעה אימונו-הסטולוגית היא אף רגישה וסגולית יותר.
2. מבדק urease מהיר-אם מתבצעת ביופסיה זיהוי הדבקה עם הליקובקטר פילורי יכולה להיות מהירה וזולה יחסית בבדיקה בה מניחים את הביופסיה בתוך תמיסה או ג'ל המכילים שתנן (urea), וכן חומר אינדיקטור לחומציות (pH) של המדיום.
אם אמנם יש נוכחות של החיידק, האנזים urease המופרש על ידו יהפוך urea לאמוניה, מה שיעלה את ה-pH ויגרום לשינוי צבע של האינדיקטור. לשיטה זו יש רגישות של 90% וסגוליות של 95%, ומחקר שהתפרסם בשנת 2010 ב-Ailment & Pharmacological therapy, ואשר בחן כ-1,000 מקרים, מצא תוצאות מעולות במבדק ultrarapid של "הדור החדש", בו מתקבלות תוצאות כבר לאחר דקה אחת.
3. מבחן תרבית-בו מגדלים בתרבית את החומר המתקבל מביופסיה טרייה, שהוא בעל סגוליות מוחלטת (100%) אך בעל רגישות מתונה (73%). היתרון של בדיקה זו במקרים הטיפול אינו עולה יפה, ומבקשים לדעת בוודאות את זהות החיידק ורגישותו לטיפול אנטיביוטי.
גורמים המגבילים את משמעות התוצאות של המבדקים המתוארים:
כאשר נבדק סובל מדימום חריף מדרכי העיכול, או כאשר הוא נוטל תכשירים מעכבים משאבת מימן (PPIs), או תכשירים אנטגוניסטים לקולטןH2, או שהוא מטופל באנטיביוטיקה, רוב המבדקים המתוארים (פרט לזה של רמת נוגדנים בנסיוב כנגד החיידק) עלולים להפיק תוצאה כזובה שלילית (false negative).
לכן, לפני שעושים מבדק כמתואר לגילוי הליקובקטר פילורי, יש להפסיק אנטיביוטיקה 4 שבועות לפני המבדק, וכן להפסיק נטילת PPI שבועיים לפני המבדק. במקרה של דימומים ותוצאות שליליות במבדקים אלה, יש להמתין 4-8 שבועות לאחר הפקת בדימום לפני ביצוע המבדקים, או להסתמך על המבדק הסרולוגי של רמת נוגדנים בנסיוב.
ההשפעה הממתנת של דם במערכת העיכול העליונה על ערכי pH עלולה אם כן לפגוע בדיוק של מבדקים אלה. במקרים של דימום כזה, אך כאשר רמת החיידק בינונית או אף נמוכה כמו לדוגמה בלימפומה מסוג MALT המשפיעה על הקיבה ונגרמת מנוכחות הליקובקטר פילורי, או במקרים של אטרופיה משמעותית של רירית המעי , יש משמעות גדולה יותר למבדק הסרולוגי של נוכחות נוגדנים לחיידק, שכן היא מצביעה על נוכחות קודמת של החיידק, אם כי אין בה כדי לאשש נוכחות עכשווית שלו.
מבדקים המיועדים לפקח על הטיפול במקרי הליקובקטר פילורי:
הטיפול בחיידק זה נכשל בערך ב-20% מהמקרים. לכן חיוני ביצוע מעקב אם אמנם טיפול זה הביא להכחדה מוחלטת של החיידק. מעקב זה מומלץ במטופלים עם MALT lymphoma, שעברו ניתוח להרחקת הגידול בשלב מחלה מוקדם, או באלה עם תסמינים של דיספפסיה עיקשת.
כדי לבחון האם הטיפול אמנם עשה את שלו, מומלץ לבצע את מבדק הנשיפה, בה בשעה שבדיקת הנוגדנים לא תסייע כאן שכן אלה יכולים להישאר ברמת חודשים או אף שנים.
ועדת הקונצנזוס האירופית ממליצה על מבדק הנשיפה שהוא על פיה מדויק יותר ממבדק האנטיגנים בצואה כמבדק לפיקוח על יעילות התרפיה. אם הטיפול אמנם נכשל, יומלץ לבצע אנדוסקופיה ונטילת ביופסיה.
טכנולוגיה אחרת שעדיין נבחנת אם כי לא נכנסה באופן מסיבי לשגרת האבחון של החיידק, היא הבדיקה המולקולארית של PCR (או polymerase chain reaction) לגילוי DNA של החיידק בביופסיה, בצואה, או ברוק. שיטה זו תוארה לראשונה ב-2004 בכתב העת Helicobacter.
(1,000 מיליגרם) ו-clarithromycin (500 מיליגרם).
למרות שתסמיני הדיספפסיה שלה השתפרו באופן זמני לאחר טיפול זה, הם חזרו לאחר 3 חודשים. מבדק נשיפה חוזר של C13 Urea, אכן הוכיח את נוכחות החיידק.
טיפול הקו השני שנמשך 10 ימים וכלל טיפול כפול מדי יום של 20 מיליגרם omeprazole, בנוסך ל-1,000 מיליגרם amoxicillin ו-500 מיליגרם levofloxacin, הביא להפגת התסמינים לטווח ממושך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע