אבחון והתנהלות במקרים של סרטן רירית הרחם (endometrial cancer) חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן רירית הרחם (להלן סר"ר) הידוע גם
כקרצינומה של רירית הרחם, הוא הממאירות הגינקולוגית השכיחה ביותר, והוא סוג הסרטן
הרביעי בשכיחותו בנשים לאחר סרטן השד, סרטן הריאות וסרטן המעי הגס.
בשנת 2015 התגלו בארה"ב על פי איגוד הסרטן האמריקני (ACS) לא פחות מ-54,870 מקרים חדשים של
סר"ר, ובשנה זו נפטרו מהמחלה 10,170 נשים, דהיינו שיעור תמותה של
כ-20% מסוג סרטן זה.
שיעור התמותה מסר"ר יותר מאשר הכפיל את עצמו במהלך 20 השנים האחרונות,
וגדל ב-8% מאז שנת 2008. הגיל הממוצע של נשים בעת אבחון המחלה הוא 63 שנה, כאשר
90% מהמקרים מאובחנים בנשים מעל גיל 50 שנה. רק 20% מהנשים מתחת לגיל חידלון הווסת
מאובחנות עם סר"ר (Sorosky
ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2012).

גידולי סר"ר מתגלים לרוב בשלבי
מחלה מוקדמים. הסיכון לחלות בסרטן רירית הרחם הוא כ-2%-3%, הגיל הממוצע לחלות
במחלה הוא 61 שנה, ו-85% מן הנשים במחלה יאובחנו ב-grades I או grade II של המחלה, כך שהפרוגנוזה יחסית טובה.

היסטופתולוגיה של סרטן רירית הרחם:
סרטן זה מסווג לשני סוגים: Type 1 היא הצורה השכיחה ביותר המייצגת כ-70-80%
מכלל המקרים, והיא קשורה לחשיפה של רירית הרחם לאסטרוגן (בין אם ממקור אנדוגני או
אקסוגני).
כינוי נוסף שלה endometroid
adenocarcinoma,
היא מופיעה לרוב בנשים  

סביב גיל 60 שנה, הסובלות מהיפרליפידמיה,
ואשר טופלו בתכשירי אסטרוגן. הגידולים של type 1 הם בדרגת התמיינות (דיפרנציאציה) גבוהה
והם מאובחנים בדרך כלל בדרגה נמוכה, והפרוגנוזה במקרים אלה טובה יחסית.

סר"ר type 2 מסווג כ- non-estrogen related, כלומר שאינו מושפע או נחשף לאסטרוגן.
אלו גידולים המקושרים יותר לאטרופיה של רירית הרחם ופחות להשפעה של אסטרוגן,
וסר"ר –type 2 מופיע אצל כ-15-20%
מהנשים, שהן אלו לרוב מבוגרות יותר סביב גיל 70, כאשר גידולים אלה אינם ממוינים
והפרוגנוזה גרועה.
גידולי רירית הרחם type 2 הם לרוב מהסוג הידוע
כגידול פּפּילרי-סֶרוֹזי, המאובחן על ידי נטילת ביופסיה של האנדומטריום, בעיקר בנשים
קשישות עם דימומים לא-ווסתיים. גידול פפילרי-סרוזי של הרחם מגלה דמיון לגידול
פפילרי-סרוזי של השחלה, ויש לו נטייה להישנוּת.
סוג נוסף של גידולים בסר"ר type 2
הם מסוג תאי Clear, שנחשבים אמנם נדירים, אך
הם אלימים ביותר. הפרוגנוזה של שני סוגי סר"ר אחרונים אלה אינה טובה, ויש להם
נטייה להישנות וליצירת גרורות. למרות שסרטני רירית הרחם type 2 מייצגים פחות מ-20% מהמקרים של סר"ר,
הם גורמים בערך ל-40% מהתמותה מסר"ר.
ראוי לציין שסר"ר type 2 נמצא בעיקר בנשים שחורות
מעל גיל 50 שנה.

לסר"ר יש רקע גנטי ב-10% מהמקרים,
ומקרים של רקע משפחתי של המחלה, כרוכים .בתסמונת Lynch, הידועה כ-hereditary non-polyposis colorectal
cancer
ובקצרה HNPCC, האחראית ל-3-5% ממקרי
הסרטן של פי הטבעת, ול-20-60% מכלל ממאירויות המעי על רקע משפחתי.
תסמונת Lynch מגבירה משמעותית את
הסיכון לסרטן המעי (עד 80% במהלך החיים) ולסרטן הרחם (20-60% במהלך החיים), כמו גם
מגביר את הסיכון לסרטן השחלות (ב-10-15%), לסרטן במערכת השתן (ב-5-7%), ואף מגבירה
את הסיכון לממאירויות הקיבה, הלבלב והמוח. תסמונת Lynch היא אוטוזומאלית דומיננטית ונובעת ממוטציה
באחד מהגנים החיוניים לתיקון נזקי ה- DNA mismatch.

מה שמקדים את סר"ר ב-1-3% מהמקרים הוא
שלב של שגשוג (hyperplasia) של רירית הרחם, אך
היפרפלזיה בלתי-אופיינית כרוכה מגבירה בהרבה את הסיכון לסר"ר, זאת בהשוואה
להיפרפלזיה מורכבת. ויש המעריכים ש- 30-40% מהמטופלים עם היפרפלזיה אטיפית
מאובחנים במקביל למצב של adenocarcinoma
של הרחם.

גורמי סיכון של סרטן רירית הרחם:
ל-type 1 של סר"ר קשורים לחשיפת-יתר לאסטרוגנים,
כולל לאסטרוגנים הניתנים כטיפול משלים בנשים בגיל חידלון הווסת.
גורמי סיכון נוספים הם הופעת מוקמת של ווסת, התחלה מאוחרת של שלב חידלון הווסת,
טיפול בטמוקסיפן, נשים שלא הרו או ילדו מעולם, פוריות לקויות או אי היכולת לבייץ,
כמו גם תסמונת שחלות פוליציסטיות.
גורמי סיכון נוספים הם סיפור משפחתי של סרטן רירית הרחם, סרטן שד, גיל המבוגר מ-50
שנה, יתר לחץ-דם, סוכרת, השמנת-יתר, מחלת תירואיד וכאמור תסמונת Lynch (ע"פ Smith וחב' ב-CA Cancer Journal of Clinics, וכן Buchanan וחב' ב-American Family Physician משנת 2009, ו-Saso וחב' ב-British Medical Journal משנת 2011).

קרוב ל-70% מהנשים עם סרטן רירית הרחם בשלביו
המוקדמים הן נשים כבדות משקל (Calle
וחב' ב-New
England Journal of Medicine
משנת 2003, ו-Courneya וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2005).
הסיכון היחסי של תמותה מסרטן רירית הרחם כדל במקביל למסת הגוף (BMI). גם נשים עם סרטן שד המטופלות בטמוקסיפן הן
בעלות סיכון מוגבר לסר"ר (Davies
וחב' ב-Lancet משנת 2013, ו-Neldson וחב' ב- Annals of Internal Medicine משנת 2009).

גורמים המספקים הגנה לאישה מפני סר"ר
כוללים נטילת גלולות למניעת היריון המכילות פרוגסטרון למשך לפחות 1-2 שנים על מנת
שלפרוגסטרון תהא השפעה בעלת משמעות סטטיסטית. גם ולדנות (ריבוי לידות) נחשבת גורם
המפחית את הסיכון לסר"ר, ויש גם עדויות לכך שפעילות גופנית סדירה מפחיתה
סיכון זה.

בדיקות סקר ומניעה של סרטן רירית הרחם:
ה-ACS
ממליץ שכל הנשים מעל גיל 65 שנה תקבלנה הנחיות על הסיכונים והתסמינים של
סר"ר, ומומלץ להן לפנות לרופא המשפחה אם מופיעים תסמינים מחשידים.
אין כל ראיות התומכות בבדיקות סקר לנשים א-תסמיניות, עם יוצא הדופן היחיד של נשים
מאובחנות עם תסמונת Lynch.
למרות חילוקי דעות לגבי המלצה זו, עדיין רבים תומכים בכך שנשים עם תסמונת Lynch תעבורנה אחת לשנה לאפשרות של סר"ר, זאת
החל מגיל 35 שנה, בגלל הסיכון המוגבר שלהן ללקות בסר"ר (Lindor וחב' ב-JAMA משנת 2006).
נשים עם תסמונת Lynch מתבקשות לעקוב בהקפדה אחר
תאריכי הופעת המחזור החודשי, ולדווח על כל דימום שאינו מתאים לתאריכים אלה.
נשים מבוגרות מ-40 שנה עם המוטציה המתאימה בגן המובילה לתסמונתLynch , שאינן מתכוונות להרות בעתיד, מתבקשות לשקול
ניתוח להסרה פרופילקטית של הרחם (Vasen
וחב' ב-Gut משנת 2013, ו-Shumeler וחב' ב-New England Journal of Medicine  משנת 2006).    

אין המלצה לבדיקות סקר לסר"ר בנשים
הנוטלות טמוקסיפן, יחד עם זאת אלו מהנשים בהן מופיע דימום בלתי סדיר בשתן, נחשבות
מועמדות לבדיקות אבחון סר"ר. ראוי לציין שהשימוש ב-levonorgestrel
שהוא
 הורמון סינתטי בעל דמיון להורמון המין הטבעי
פרוגסטרון ומיועד למניעת הריון ע"י עיכוב הביוץ ועיבוי רירית צוואר הרחם לשם
שיבוש קליטת הביצית המופרית, לא נמצא מפחית את הופעת סרטן רירית הרחם בנשים עם
סרטן שד הנוטלןת טמוקסיפן  (Chin וחב' ב-Cochrane Database System Review משנת 2009).
כאמור נשים בגיל חידלון הווסת הנוטלות תוספי הורמונים להקלת תסמיני גיל המעבר,
צריכות לשקול נטילה במקביל של פרוגסטרון כדי להקטין את סיכוני סרטן רירית הרחם (Grady וחב' ב-Obstetrics & Gynecology משנת 1995).

היסטוריה של המחלה:
דימום מהנרתיק הוא התרחיש הקליני השכיח ביותר של סרטן רירית הרחם בנשים בגיל
חידלון הווסת (Khati וחב' ב-American College of Radiology משנת 2014). בערך ב- 75%
מנשים בגיל המעבר המאובחנות עם סרטן רירית הרחם, המחלה מתגלה בשלביה המוקדמים
המשפרים את הסיכוי של טיפול מוצלח.
יחד עם זאת, רק 10-20% מנשים בגיל חידלון הווסת העוברות בירור למשמעות דימום ממקור
רחמי, תאובחנה עם סר"ר, שכן הסיבה השכיחה ביותר לדימום בגיל זה היא דווקא
אטרופיה של רירית הרחם. בכל מקרה, כל מקרה של דימום בגיל חידלון הווסת חייב להיחקר
בקפדנות בנשים עם גורמי סיכון לסר"ר או לשגשוג רירית הרחם (endometrial hyperplasia).

דימום בלתי נורמאלי ממקור הרחם, עלול להיות
סימן לסרטן רירית הרחם גם בנשים צעירות יחסית לפני גיל ה- המנופאוזה, המהוות כ-20%
מכלל המקרים של סר"ר.
האיגוד האמריקני למיילדות וגינקולגיה (ACOG),
ממליץ שנשים עם דימום רחמי תעבורנה בירור לאפשרות של סר"ר אם הן מעל גיל 45
שנה, או אם הן בגיל הצעיר מ-45 אך עם היסטוריה של טיפולים באסטרוגן ללא פרוגסטרון
(הנחיות  ACOG ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2013).
בירור זה יכול להתבצע או על ידי נטילת ביופסיה או על ידי אולטרה-סאונד.

בדיקה גופנית:
ישנם מספר ממצאים בנשים עם סרטן רירית הרחם
על ידי בדיקה גופנית. בדיקת האגן צריכה להתבצע 
לגילוי אפשרי של מקורות אחרים של הדימום הבלתי תקין, כמו בדיקה וגינאלית או
בדיקת צוואר הרחם. יש למשש את הרחם ואת הטפולה (adnexa) שהיא השחלה והחצוצרה. ממצאים לא תקינים
בבדיקה גופנית יכולים אף לרמז על שלב מתקדם יותר של סר"ר.

הערכה מעבדתית:
אין בדיקות מעבדה ספציפיות לאבחון של סרטן
רירית הרחם. יחד עם זאת, בדיקות מעבדה צריכות לכלול בדיקות לאפשרות של הריון בנשים
בגיל הפוריות.
לנשים עם דימום כבד יש לבצע ספירת דם כללית (CBC), ומדידת זמן פרותרומבין (PT) כמו גם בדידת זמן תרומבופלסטין חלקי.
משטחי Papanicolaou אינם חלק נדרש בהערכה
המעבדתית , אך מדי פעם תוצאה של PAP smear
יכולה לגלות סר"ר [או תאים בלוטיים (glandular cells) אטיפיים]. כמו כן יש לבדוק רמת קראטינין,
מדדי אנמיה, תפקודי כבד, ורמת סוכר בגלל הקשר לסוכרת. 

מחקרים דיאגנוסטיים:
רוב ההמלצות הם לביצוע ביופסיה של רירית
הרחם או אולטרה-סאונד טרנס וגינאלי כבדיקה ראשונית להערכת אפשרות של סרטן רירית
הרחם.
הקולג' האמריקני לרדיולוגיה פרסם אתר ספציפי בו הנחיות מפורטות לביצוע שתי בדיקות
אלה (https://acsearch.acr.org/list).
ואמנם, אולטרה-סאונד טרנס ואגינלי משמש לעתים קרובות כבדיקה מקדימה בשל זמינותה,
העלות-יעילות שלה והרגישות הגבוהה שלה.
ניתן להשתמש בבדיקה זו להערכת העובי של שכבת רירית הרחם. קיימת אי-ודאות מסוימת
באשר לערך הסף של עובי שכבת רירית הרחם.
מספר מטה-אנליזות שהשתמשו בערך סף של 5 מילימטרים או פחות מכך, היו בעלות רגישות
של 96% והסתברות של 2.5% לסר"ר בנשים בגיל חידלון הווסת (Smith-Bindman וחב' ב-JAMA משנת 1998, ו-Gupta וחב' ב-Acta Obstetrica Gynecologica Scandinavica משנת 2002).

מסמך התייחסות של ה-ACOG משנת 2009, קובע שערך הסף של עובי רירית
הרחם בבדיקת אולטרה-סאונד תקינה, צריך להיות 4 מילימטר או פחות מכך. נשים בגיל
חידלון הווסת עם עובי רירית רחם הגדול מ-5 מילימטר, חייבות להיבדק על ידי ביופסיה
של הרירית, בייחוד אם יש דימום מתמיד.
הקולג' האמריקני לרדיולוגיה, משתמש בערך סף של 5 מילימטר או פחות. ערך הסף
האופטימלי להערכת נשים בגיל שלפני המנופאוזה לא הוגדר, אך המלצות מצביעות על ערך
סף של 16 מילימטר או פחות. בכל המטופלות, אם הדימום נותר בעינו למרות תוצאה
נורמאלית במדידת עובי רירית הרחם בבדיקת אולטרה-סאונד, יש סיבה לבצע בדיקת ביופסיה
של הרירית.

נמשיך ונדון בסרטן רירית הרחם במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.