פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
תכנית מניעת הסוכרת (DPP) הייתה ניסוי קליני רב-מוסדי אקראי שהדגים שאנשים בסיכון גבוה לסוכרת type 2 יכלו לדחות או למנוע את הסוכרת בעבר לדיאטת בריאות, לשילוב של פעילות גופנית המתונה או על ידי נטילת metformin (Knowler וחב' ב- New Englandd Journal of Medicine משנת 2002).
מאז פרסום ה-DPP בשנת 2002 הרשויות הקליניות ואלה של בריאות הציבור אותגרו לתרגם את תוצאותיו לשגרה קלינית והתנהגותית.
המושג של קדם-סוכרת שהוגדר כשלב ביניים של גליקמיה, שבין רגולציה נורמלית של רמת גלוקוזה וסוכרת, שהיה ועודו כרוך בסיכון מוגבר של המחלה וכן של תחלואה קרדיוסקולרית, נטבע לזהות פרטים באוכלוסייה בסיכון גבוה לסוכרת type 2, שעשויים ליהנות מהתערבויות המונעות סוכרת.
יחד עם זאת, ההגדרה הלא-מדויקת של המושג "קדם סוכרת" הפריע לתרגום יעיל ובעל עלות-יעילות גבוהה לתוצאות DPP.
בשנת 1979, קבוצת הנתונים של ה-National Diabetes הגדירה את המושג impaired glucose tolerance (או (IGT כרמת גלוקוזה של 140-199 מיליגרם/דציליטר, שנמדדה שעתיים לאחר נטילה פומית של 75 גרם גלוקוז, והצביעה על כך שאנשים עם IGT הם בעלי סיכון גבוה יותר לפתח סוכרת מאשר אנשים ללא IGT (דו"ח של איגוד הסוכרת האמריקני ב-Diabetes משנת 1979).
בערך 1-5% מהאנשים עם IGT מפתחים סוכרת גלויה מדי שנה, אך רבים מתוכם חוזרים לרמת סוכר נורמלית באפן ספונטני.
בשעתו, לא היו שיטות יעילות ובטיחותיות של מניעת סוכרת, אך בהמשך ניסויים קליניים אקראיים עשו שימוש ב-oral glucose tolerance test לזהות את אלה מהמטופלים המתאימים לבדיקה זו, והדגימו שמניעת סוכרת אמנם אפשרית (Tuomilehto ןחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2001, ו-Ramachandran וחב' ב- Diabetologiaמשנת 2006).
בגלל קשיים לוגיסטיים בביצוע בדיקת oral glucose tolerance test בשגרת העשייה הקלינית (Ealovega וחב' ב-Diabetes Care משנת 2004), חיפשו קריטריונים פשוטים יותר לזיהוי אנשים הנמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח סוכרת. המושג prediabetes נטבע לזיהוי אנשים הנמצאים ברמת סוכר הקרובה לזו המוגדרת כרמת סוכרת, אם כי prediabetes הוגדר ללא העוצמה המדעית שנדרשה לביצוע ניסויים קליניים למניעת סוכרת, והגדרתה השתנתה בהתאם בין ארגוני סוכרת שונים בארצות שונות.
בשנים 1997 ו-1998, האגודה האמריקנית לסוכרת (ADA) וארגון הבריאות העולמי (WHO) החדירו את המושג של impaired fasting glucose או IFG כקטגוריה של סיכון מוגבר לסוכרת שהיה אנלוגי ל-IGT (Alberti ו-Zimmet ב-Diabetes Medicine משנת 1998).
בתחילה, ה-ADA וה-WHO הגדירו IFG כרמת-fasting plasma glucose (או FPG)) של 110-125 מיליגרם/דציליטר.
בשנת 2003, לאחר פרסום התוצאות של הניסוי הקליני של ,DPP ה-ADA הכיר בכך ש-FPG של 110-125 מיליגרם/דציליטר, זיהה פחות אנשים מאשר אלה שזוהו על ידי oral glucose tolerance test, והחליט לשנות את הקריטריון האבחוני שלו עבור IFG ל-100-125 מיליגרם/דציליטר (Genuth וחב' ב-Diabetes Care משנת 2003).
בשנת 2009, למדה ועדת מומחים בינלאומית את הקשרים בקרב הקריטריונים של FPG, שעתיים של גלוקוזה בפלזמה (2h-PG) והמוגלובין מסוכר (HbA1C) של 6.5% ומעלה, ורטינופתיה שכיחה.
ועדה זו הכירה בעובדה שרמת HbA1C של 6.5% ומעלה, כמו הקריטריונים של IFG ושל IGT, הייתה כרוכה בסיכון מוגבר לרטינופתיה, והמליצה שערך סף זה לאבחון של סוכרת.
קבוצת מומחים זו הסיקה שאנשים עם רמות HbA1C של 6.0-6.5%, נמצאים ברמת הסיכון הגבוהה ביותר להתפתח לסוכרתיים של ממש.
ב-JAMA מראשית 2023 סקירה של Echouffo-Tcheugui וחב' סיכמה מושגים שונים הקשורים לאבחון ולהתנהלות של קדם-סוכרת.
בסקירה זו מסוכמים 5 הגדרות של קדם-סוכרת המוצעים על ידי ארגונים בינלאומיים. קריטריון ה-FPG המומלץ על ידי ה-ADA, הוא 100-125 מיליגרם/דציליטר, בעוד שקריטריון זה המומלץ על ידי ה-WHO הוא של 100-125 מיליגרם/דציליטר. בדומה, קריטריון ה-HbA1C מומלץ על ידי ה-ADA הוא 5.7-6.4% ואילו זה המומלץ על ידי ועדת המומחים הבינלאומית הוא 6.0-6.4%. קיים קונצנזוס רק באשר להגדרה של IGT.
ההבדלים בין הקריטריונים שהוזכרו הם בעלי משקל וגורמים להבדלים גדולים בשכיחות של קדם-סוכרת, בסיכון למעבר לסוכרת של ממש, וליעילות ולעלות-יעילות של מניעת סוכרת.
במאמץ להגביר את הרישום לתוכניות השינוי באורח-חיים, הקריטריונים של קבלה לתוכניות אלו הורחבו על ידי ה-CDC באופן שהם כוללים תוצאה חיובית בשאלון של ה-CDC-ADA. אלא ששאלון סיכונים ה הוא בעל רגישות נמוכה ((72-76%) וספציפיות נמוכה של 54% בזיהוי אנשים עם קדם-סוכרת (Poltavskiy וחב' ב-Diabetes Research Clinical Practice משנת 2016).
השכיחות של קדם-סוכרתיים בארה"ב משתנה באופן ניכר כאשר משתמשים בקריטריונים השונים כגון FPG, HbA1Cו-2h-PG, ומתקבלים אחוזים שונים של קדם-סוכרתיים (28.2%, 21.7% ו-13.3%, בהתאמה) (Menke וחב' ב-Annals in Epidemiology משנת 2018), והסכמה בין הקריטריונים האבחוניים הללו נמוכה.
אנליזה של נתוני ה-National Health & Nutrition examination Survey מהשנים 2015-2016 הדגימה ש51.3% מהקדם-סוכרתיים, תאמו את הקריטריונים לפחות באחד מההגדרות המומלצות על ידי ה-ADA עבור קדם-סוכרתיים, אך רק 2.5% מהאוכלוסייה בארה"ב תאמה את שלושת הקריטריונים (Echouffo-Tcheugui ו-Selvin ב-Annual Review Public Health משנת 2021).
הסיכון של התקדמות משלב קדם-סוכרתי לסוכרת type 2, השתנה באופן משמעותי בהתאם לקריטריון שהגדיר את שלב הקדם-סוכרתיות. במעקב של 5 שנים, 18% מהנבדקים עם IFG של 100-125 מיליגרם/דציליטר, 26% מאלה עם IFG של 110-125 מיליגרם/דציליטר, 39% מאלה עם IGT, 50% מאלה עם IGF ו-IGT, 25% מאלה עם HbA1C של 5.7-6.4%, ו-38% מאלה עם HbA1C של 6.0-6.4%, התקדמו לשלב של סוכרת type 2 מלאה (Richter וחב' ב-Cochrane Database Systematic Review משנת 2018).
באנליזות שניוניות, קבוצת המחקר DPP ביצעה הערכה של HbA1C כקריטריון להתאמה לניסוי קליני של DPP, וקבעה את ההשפעות של אורח חיים, צריכת מטפורמין, ופלצבו, על אבחון שכיחות של סוכרת המוגדר על ידי HbA1C שמעל 6.5%.
הדירוג של אנשים ככאלה בסיכון גבוה או בסיכון נמוך לחלות בסוכרת המבוסס על מדידה אחת של גליקמיה, הוא תת-אופטימלי בגלל הסכנה שההתקדמות לשלב הסוכרת מורכב מגורמים רבים ולעתים אף בלתי-תלויים זה בזה.
למרות שניסויים קליניים אקראיים כגון DPP יכולים להדגים האם הטיפולים יעילים, התגובה לטיפולים אלה יכולה להיות מגוונת (Davidoff ב-Annals of Internal Medicine משנת 2017).
הבנת התופעה הזו, המוגדרת כ-"heterogeneity of treatment effects" ( Dahabeeh ו-Kazi ב-JAMA משנת 2023), דורשת ידיעה על איזה מהמטופלים תשפיע לטובה צורת הטיפול ועל איזה מהם לא. טיפולים מוצלחים בדרך כלל גדלים כאשר למטופל יש גורמי סיכון מרובים בבסיס הטיפול.
Sussman וחב' דיווחו ב-JAMA משנת 2015 שבין משתתפי DPP שעברו רנדומיזציה לטיפול במטפורמין, הסיכון להתקדמות המחלה לסוכרת של ממש במהלך של 3 שנים, פחת ב-22% ברבע ממשתתפי הניסוי שהיו בסיכון הגבוה ביותר לפתח סוכרת.
לא נמצאה כל תועלת ברבע מהמשתתפים בסיכון הנמוך ביותר לפתח סוכרת.
בקרב משתתפי הניסוי שעברו רנדומיזציה לשינוי באורח חיים נמצאה הפחתה של 40% בהתפתחות סוכרת במהלך של 3 שנים, בהשוואה לאלה בדרגת הסיכון הנמוכה ביותר (Herman וחב' ב-Diabetes Care משנת 2017).
למרות שכל שלושת הקריטריונים האבחוניים (FPG, HbA1C ו- ,2-hour PG מועילים למצבי קדם-סוכרת, אף לא אחד מהם מתאים כשלעצמו להגדיר את דרגת הסיכון. היעילות והעלות-יעילות של הטיפולים תלויה בדרגת הסיכון הבסיסית של המטופל (Herman ב-Clinical Diabetes & Endocrinology משנת 2015). המינוח הלא מדויק של "קדם סוכרת" צריך להיזנח, ולהיות מוחלף על ידי מודלים של סיכון הכוללים גליקמיה ומידע סוציו-דמוגרפי של כל נבדק ונבדק לגופו.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
07/05/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
