חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

אבחון והתנהלות במחלת Von Willebrandt, הסיבה העיקרית לדימומים בשל הפרעה לתפקוד טסיות הדם (תרומבוציטים).

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


מחלת פון וילברנדט (להלן vWD), היא הפרעת קרישת הדם התורשתית השכיחה ביותר, והיא גורמת לדימומים כתוצאה מהפרעה לתהליכי ספיחה והתלכדות של טסיות דם.


המחלה  באה לביטוי בדרגות שונות של דימומים מפגיעות שטחיות בעור, דימום מהאף ומהחניכיים, ודימום כבד בנשים בעת המחזור החודשי, או בשעת הלידה. המחלה קרויה על שמו של רופא פיני, שתיאר בשנת 1924 מפגע של דימום בתושבים של איי Åland בים הבלטי, ולמרות שלא הצליח לפענח את הסיבה לדימומים אלה, הדגיש שמפגע זה כנראה שונה מאלה הנגרמים כתוצאה מהמופיליה.


בשנות ה-50 נמצא שמחלה זו נגרמת בגין חסר בפקטור מסוים בפלזמה הנדרש לפעולת הספיחה של טסיות הדם, ולא בגלל פגיעה מבנית או אחרת בתאים אלה, והפקטור האמור נקרא אכן von Willebrandt factor , להלן vWF. זו מחלה תורשתית בה הדימומים יכולים להתרחש בכל גיל, כאשר שכיחות מפגע זה בהחלט משמעותית והיא מופיעה בערך ב-1% מאוכלוסיית העולם, ללא העדפה אתנית, ובשני המינים במידה שווה. נראה ששכיחות מחלת vW נמוכה יותר ב-25% במטופלים עם סוג דם O, בהשוואה לאלה עם קבוצות דם אחרות, ומעניין שרמת vWF בדם עולה בשעת הריון או במצבי דלקת.


 


מחלת vW נגרמת כאמור מחסר או מתפקוד לקוי של הגורם האמור, כאשר הגן לגורם זה ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום מספר 12, ואופיינו בגן זה מספר מוטציות. גורם vW נוצר בתאי האנדותל שבדופן כלי הדם וגם בתאים המֶגָאקריוציטים, שהם תאי האב הענקיים שבהגיעם במגע עם זרם הדם מתפוררים למספר גדול של טסיות. פקטור vW משתחרר מהטסיות ומתאי האנדותל כאשר אלה משופעלים, ואז הוא נקשר לגורם הקרישה (פקטור VIII) בזרם הדם, ובכך הוא מאריך את תקופת מחצית החיים של פקטור VIII לכ-12 שעות, שהרי כאשר פקטורVIII  אינו קשור לגורם-vW הוא מתפרק מהר יחסית.


בפגיעה בכלי דם, גורם vW מגשר בין רקמת הקולאגן הנחשפת בפציעה לבין טסיות הדם. פקטור VIII משתחרר גם מתאחיזתו בגורם vW על ידי האנזים תרומבין ומסייע ליצירת קריש הפיברין. גורם vW נקשר למספר קולטנים או חלבונים על פני טסיות בלתי משופעלות כגון gpIb, וקשירה זו מתרחשת כאשר קולטנים אלה משופעלים על ידי פעולת האנזים תרומבין בשעת תהליך קרישת הדם. גורם vW נקשר לגליקופרוטאין IIb/IIIa על פני הטסיות המשופעלות, וכך הוא מסייע לאיגור (aggregation) של תאים אלה.


 


 גורם vW עצמו הוא גליקופרוטאין (gp) גדול יחסית שהשרשרת הבסיסית המונומרית שלו בעלת משקל מולקולארי של 220,000, ויוצר מבנים דימריים המחוברים על ידי קשרים דיסולפידיים, והוא נוטה ליצור מבנים רב שרשרתיים (multimers), ורק אז הוא פונקציונאלי. גורם  vWאינו אנזים ואין לו פעילות קטליטית, ותפקידו העיקרי הוא אם כן לקשור חלבונים אחרים, בעיקר כמובן את פקטור הקרישה VIII, וחשיבותו בספיחת טסיות דם לאותם אזורי פציעה.


חסר של גורם vW או תפקוד לקוי שלו, יגרום לדימומים, המורגשים במיוחד ברקמות בהן יש כוחות גזירה (shear stress) גדולים הנגרמים מתנועת זרם הדם בכלי דם צרים כמו בעור, במערכת העיכול וברחם. בתנאים אלה גורם vW עובר שינוי מבני, ובכך גם תואט תנועת הטסיות לאזורי הפציעה המדממים.


 


 סוגי מחלת vW:


 


קיימים 3 סוגים עיקריים של מחלת vW, כאשר type 1 עם חסר חלקי של vWF מהווה כ-60% עד 80% מכלל המקרים,type 2  עם דימומים חמורים יותר המהווה כ-25% מהמקרים, ואילו type 3 הנדיר ביותר מתאפיין בחסר מוחלט של vWF. צורת type 2 מתחלקת בחלוקת מִשנה ל-4 תת-קבוצות type 2A, type 2B, type 2M ו-type 2N., אלא שקשה לעתים להבדיל ביניהם.


 


Type 1 לא מפריע באופן ברור לקרישה, ורוב הלוקים בו חיים באופן כמעט נורמאלי.  הליקוי מתגלה בעיקר בצורת דמם לאחר ניתוחים, או טיפולי שיניים, דימומי פציעות ושפשופים, ודמם מסיבי בתקופת הווסת. רמת-vWF  היא כ-10 עד 45% מרמתו באנשים בריאים. כיוון שרמות פקטור הקרישה VIII מקבילות בדרך כלל לאלה של גורם vW, נמצא שאמנם רמות פקטור קרישה זה נמוכות ב-Type 1 של vWD, אך יחד עם זאת, גם רמות תקינות של פקטור קרישה VIII אינן שוללות התרחשות מחלת פון וילברנדט.


באוכלוסייה הכללית הרמה הממוצעת בדם של גורם vW היא של 100 יחידות בדציליטר, אך יש בה כ-5% אנשים עם רמת גורם vW הנמוכה מ-50 יחידות לדציליטר, אלא שלא כל האחרונים מוגדרים ככאלה עם vWD. ישנם אנשים בריאים רבים עם תופעות אקראיות של דימום מתון מהאף או כמויות גדולות מהמקובל של הפרשת דם בעת המחזור,  והם לא בהכרח לוקים ב-vWD, לכן האבחון של type 1 אינו קל.


 


Type 2  דווקא מתאפיין בכך שרמת הגורם vW נורמאלית, אלא שהמבנה המולטימרי אינו תקין, או שמספר תת יחידות במבנה זה חסרות באופן המשבש את פעילותו. תסמיני הדימום באלה עם Type 2 של מחלת פון וילברנדט בדרך כלל חמורים יותר מאשר באלה עם  Type 1, אך הם תלויים בחומרה של הגורם לדימום (פציעה טראומטית או ניתוח).


בין ארבע תת הקבוצות של Type 2, זו  המוגדרת כ-Type 2A היא השכיחה ביותר עם רמות מופחתות באופן מתון של גורם vW ושל פקטור קרישה VIIIc. כיוון שבסוג זה של Type 2A יש פגיעה במבנים המולטימריים של גורם vW, הנגרמת מביקוע אנזימטי פרוטאוליטי של מבנים אלה. וכך כאשר מבצעים את הבדיקה הידועה כ-ristocetin cofactor activity, לא מופיע צימות של טסיות הדם.Ristocetin  היא תרופה אנטיביוטית המסייעת לגורם vW להיקשר לקולטן הגליקופרוטאיני gpIb הממוקם על פני הטסיות, כך שכאשר מוסיפים risocetin לדם נורמאלי מתרחש צימות טסיות הדם, אך במחלת vW כאשר גורם vW חסר או פגום, כאשר מוסיפים risocetin, הצימות הזה יתרחש באופן הבא: ב-Type 1, ב-Type 2A וב-3 Type לא יהיה צימות כלל;


ב-Type 2B הצימות יהיה חלקי, וב-Type 2N הצימות נורמאלי.


 


Type 2B מתאפיין על ידי ירידה יחסית במולטימרים הגבה-מולקולאריים של גורם vW, ובעלייה מקבילה של המולטימרים הקטן מולקולאריים. באלה המאובחנים עם Type 2B גורם vW הפגום הוא בעל זיקה מוגברת לקולטן gpIb על פני הטסיות, מה שגורם לפינוי (clearance) מהיר של טסיות דם, ולמצבים של חסר בהם לסירוגין (intermittent thrombocytopenia).


 


Type 2M היא צורה נדירה של vWD, המאופיינת על ירידה בפעילות גורם wV, הנובעת בהתקשרותו לקולטן gpIb על פני הטסיות, אם כי רמת גורם vW ורמת פקטור קרישהVIII  תקינים, וכן תקינה ההתקשרות של גורם vW לגורם הקרישה VIII. גם צורת Type 2N (או Normandy) נדירה, ומתאפיינת הירידה בולטת בזיקה של גורם vW לפקטור קרישה VIII, מה שגורם לאחרון לרדת בדם לרמה המהווה רק 5% מרמתו הנורמאלית. ממצא זה גורם לאחדים מאלה עם מחלת vW סוג Type 2N להיות מאובחנים לעתים בשוגג כאילו הם סובלים מהימופיליה A, אלא שההורשה של Type 2N היא אוטוזומאלית, בניגוד להימופיליה שהיא X chromosome-linked ומורשת לזכרים בלבד.


 


 Type 3 היא הצורה החמורה ביותר של מחלת vW, ומאופיינת על ידי חסר חמור הן של גורם vW והן של פקטור VIIIc בדם, מה שגורם לעתים אף לדמם במפרקים בנוסף לדימומים הרגילים שהוזכרו למעלה. צורת מחלה זו לא מגיבה כלל לטיפול המקובל ב-desmopressin כפי שנרחיב בהמשך.


 


 יש מצב נדיר של מחלת vW נרכשת (Acquired vWD), המתרחשת בתדירות של 1 ל-100 אלף מבוגרים, שהמאפיינים המעבדתיים שלה דומים לאלה של מחלת vW רגילה מורשת, אלא שהווריאנט הנרכש מופיע באנשים שאין להם כל סיפור של vWD במשפחתם. מצב זה נגרם בעיקר באלה עם נטייה ליצירת נוגדנים עצמיים (auto-antibodies) המגיבים עם גורם vW ומסלקים אותו במהירות מהדם.


סיכוי מוגבר מצב נרכש זה באלה עם לופּוס, באלה עם תת-פעילות של בלוטת התריס להם נטייה ליצירה מופחתת של גורם vW, באלה עם הרחקה מוגברת של גורם vW מהדם על ידי התקשרותו לתאים סרטניים כמו בסרטן Wilms או בלימפומות אחרות, באלה עם סיבוכים כתוצאה מטיפול תרופתי דוגמת ciprofloxacin (שם מותג Cipro) או בחומצה וָלפּרוֹאית למניעת פרכוסים (שמות מותג Depakene או Valporal), או באלה עם עליה גדולה במיוחד במספר הטסיות בדם כמו בתרומבוציטמיה, בפּוֹליציטֶמיָה וֶרָה ובמחלות של התאים המיאלוציטיים, כאשר עודף טסיות עלול לנטרל את גורם vW בדם, באופן שהוא יחסר למטרות קרישת דם בעת הצורך.


 


הטיפול במחלת פון וילברנדט :


אלה המאובחנים עם מפגע זה, בדרך כלל אינם זקוקים לטיפול שוטף, למרות שהם בסיכון גבוה יותר לדימומים. אלה מתוכם המועמדים לניתוח יכולים להיות מטופלים באופן פרופילקטי עם עירוי של תרכיז של פקטור קרישה VIII הקשור לגורם vW, הידוע כגורם אנטי-הימופילי, ואילו מקרים מתונים של vWD יכולים להיות מטופלים עם דסמופרסין (שם מותג Stimate), המגביר את הכמות של גורם vW על ידי שהוא משרה את השחרור של הגורם הזה מגופיפי Weibel-Palade הנמצאים בתוך תאי האנדותל. במינון מתאים, דסמופרסין יכול להביא לעלייה של פי-2 עד פי-5 ברמת גורם vW, וכן ברמת פקטור קרישה VIII, באנשים בריאים או במאובחנים עם vWD המגיבים לטיפול זה.


דסמופרסין יתאים כטיפול מונע במאובחני vWD המועמדים לניתוח. כפי שכבר הוזכר אלה עם מחלה Type 3 אינם מגיבים לתרופה זו, ובאלה עם Type 2B דסמופרסין עלול לגרום לירידה פרדוקסאלית בספירת הטסיות ולכן אין להשתמש בדסמופרסין באחרונים, לפני מבחן קודם לראות כיצד הם מגיבים לתרופה.  


 


דסמופרסין הוא נגזרת סינטתית של ADH, ההורמון המונע מתן שתן anti-diuretic hormone. דסמופרסין, יכול להינתן או בעירוי תוך-ורידי, או בתרסיס תוך-אפי, או בזריקה תת-עורית. הטיפול התוך-אפי (בריכוז 0.1 מיליגרם למיליליטר), נחשב מהול מדי להביא לתגובה יעילה של הפסקת דמם, ואילו טיפול תוך-אפי בריכוז גבוה של 1.5 מיליגרם למיליליטר יעיל כמו הטיפול התוך ורידי, הנחשב מהיר וגורם לשיא בריכוז גורם  vWבדם כ-45 עד 90 דקות מתחילת העירוי. לאחר ניתוחים ניתן לטפל בדסמופרסין תוך-ורידי בהפסקות של 12-24 שעות בין טיפול לטיפול. בכל מקרה יש לנטר את המטופל לגבי רמת נתרן בדם שכן לעתים עלול דסמופרסין לגרום להיפוֹ-נתרמיה. בילדים המינון המקובל בעירוי תוך ורידי הוא 0.3 מיקרוגרם לק”ג משקל גוף.     


 


מטופלים עם vWD שאינם מגיבים לדסמופרסין, כמו אלה עם הצורות הנדירות Type 2B ו-Type 3, יטופלו עם תרכיזים של פקטור קרישה VIII המכילים גורם vW במשקל מולקולארי גבוה. תכשיר זה חייב להכיל גורם vW  גבה-מולקולארי כדי להיות יעיל, וכן יש לבצע פעולה של נטרול נגיפים אפשריים בתכשירים אלה שמקורם בפלזמה. אלה עם Type 3 של המחלה מגיבים היטב לעירוי של טסיות שכן אלה אינם מגיבים לתרכיז גורם vW.


התכשירים האחרונים של פקטור קרישה VIII וגורם vW, בשמות המותג Humate-P ו-Alphanate, הם היחידים המאושרים כיום לשימוש על ידי ה-FDA. Alphanate מקובל למניעת דימום יתר בעת ניתוחים או פעולות חודרניות באלה עם vWD, שאינם מגיבים לדסמופרסין, אך אינו מומלץ לאלה עם Type 3 החמור, בהכנה לניתוח. Humate-P מומלץ לטיפול או מניעה של דימום ספונטאני או דימום כתוצאה מטראומה באלה עם צורות מתונות עד חמורות שלvWD .


טיפול בתכשיר נוגד את המסת הקריש-(anti fibrinolytic): התרופה הפומית- חומצה אפסילון אמינו-קפרואית (שם מותג Amicar) יעילה בעיקר למניעת דימומים מהחניכיים וממברנות ריריות אחרות, בייחוד לאחר טיפולי פה ושיניים, כאשר המינון הוא 100 מיליגרם לק”ג משקל אחת ל-4-6 שעות.


 


אבחון מחלת פון וילברנדט:


ההערכה האם מדובר ב-vWD או במפגעים דימומים אחרים חיונית אם בעקבות אירוע עכשווי של דימום או בגישה מניעתית לפני טיפול כירורגי. הערכה זו צריכה לכלול היסטוריה משפחתי של דימומים, או פרטים רלבנטיים מעברו של הנבדק.


כמו כן יש לבדוק אם סיבות אחרות לדימומים כמו תרופות כגון Plavix, הפארין, קומאדין או נוגדי דלקת לא סטרואידליים (NSAIDs) דוגמת אספירין היו בשימוש, וכן יש לבחון אפשרות של מחלת כליות או כבד וכן מפגעי מח עצם עלולים להיות מעורבים. בדיקה גופנית אמורה לבחון את צורת הדימום, כולל פיזורו, ואם מדובר בהמאטומות או אכימוזות (שטפי דם תת-עוריים) על העור, או דימום נקודתי (פֶטֶכיוֹת), נתונים אפשריים של אנמיה, הגדלת הטחול, או מפגעים גינקולוגיים.   


 


בדיקות מעבדה: אין בדיקה יחידה אופיינית באופן מוחלט לאבחון vWD, לכן האישור המעבדתי מתבסס על מספר בדיקות.


בדיקות אלה יכללו ספירת דם כללית וספירת טסיות, מדידת PTT ו-PT, וכן מדידת רמת פיברינוגן. ספירת הטסיות וצורתן אמורה להיות נורמאלית ברוב אלה עם vWD, פרט לאלה עם צורתType 2B  של המחלה.


בדיקות אלה יכולות לשלול בעיות אחרות הגורמות לדימום כגון ספירה נמוכה של טסיות (תרומבוציטופניה) כתוצאה ממפגעים אחרים, הארכת זמן פרותרומבין כתוצאה משימוש בקומאדין, או רמה נמוכה של פיברינוגן במצבי ספסיס (אלח דם) או שלDIC   (disseminated intravascular coagulation) מחלה בה יש צריכה מוגברת של טסיות הדם עקב שפעול מסיבי של מערכת קרישת הדם. כל המצבים הקרישה הבלתי נורמאליים הללו אין להם כל קשר ל-vWD, ודורשים הערכה המטולוגית שונה.


גם המבחן של זמן דימום, בו מבצעים חתך זעיר בזרוע ומודדים את הזמן הנדרש לקרישת הדם, אינו מומלץ להערכת vWD, לא רק כיוון שתוצאת הבדיקה מושפעת מגורמים טכניים רבים, כגון עומק החתך ומיומנות טכנאי המעבדה. אמנם הניסיון מראה שזמן הקרישה בטסט המתואר מוארך (מעל הזמן התקני של 9.5 דקות) ב-50% מאלה עם Type 1 , כאשר אלה עם vWD מהסוגים Type 2A, Type 2B, Type 2M ו-Type 3, בדרך כלל עם זמני קרישה מוארכים במבחן האמור. אך בשנים האחרונות בדיקה זו הפסיקה להתבצע למטרה שלנו, וכיום במעבדות ישנם אנלייזרים אוטומטיים להערכת תפקוד הטסיות.


 


מדידת זמן פרותרומבין (PT) לא תסייע רבות כיוון שתוצאות מדידה זו הן בתחום הנורמה במחלת vW.     


באשר לבדיקת  aPTT או activated partial thromboplastin time, בערך ברבע מאלה עם vWD מסוג Type 1, יתקבלו תוצאות aPTT מחוץ לתחום הנורמה שעלולות להיגרם מחסר של גורמי קרישה אחרים, בנוסף או בלי שום קשר לרמת גורם קרישה VIII. תוצאת בדיקת aPTT תתקבל חריגה ברוב הגדול של חולי vWD מסוג Type 2N, בהם כזכור גורם קרישה VIII מאוד נמוך.


 


בדיקות ספציפיות לאבחון vWD : מדידת רמת גורם vW היא בעייתית שכן רמות הגורם הזה משתנות מאוד ועלולות להיות מושפעות ממספר גורמים כגון סוג הדם. אלה עם סוג דם O הם בממוצע בעלי רמה נמוכה של גורם vW, בעוד אלה עם סוג דם AB הם בעלי רמה גבוהה יותר של גורם vW.


יש גם הבדלים יומיים ברמת הגורם הזה באותו נבדק, ולכן תוצאה נורמאלית בבדיקה חד פעמית אינה יכולה לשלול אבחון של vWD. לעומת זאת מדידת רמת פקטור קרישה VIII תיתן בדרך כלל תוצאה נמוכה.


מדידת גורם vW עלולה להסתבך בגלל סיבה נוספת: גורם זה נחשב ל-acute phase protein, כלומר חלבון שרמתו בדם עולה בתגובה למצבים חריגים של הדבקה בחיידקים, דלקות שונות, הריון, טראומה או אפילו עקה נפשית. לכן רמתו בדם עלולה במצבים אלה להיות מוגברת ולשבש את הערכת רמתו בהקשר למחלת vW.


 


בדיקה אחרת הראויה להתבצע היא מדידת פעילותו של גורם vW, או מה שנהוג לכנות Ristocetin cofactor: כפי שהוזכר למעלה, ristocetin הוא חומר אנטיביוטי המזרז את התקשרותו של גורם vW לטסיות, ומשפעל אותן על ידי כך. באנשים בריאים הטסיות מגיבות מהר להוספת ristocetin על ידי שהן עוברות צימות מהיר (אגלוטינציה(, בנוכחות גורם vW בפלזמה.


דרגת הצימות של הטסיות נמצאת ביחס ישר לריכוז גורם vW בפלזמה, ולכן טסט זה יראה צימות חלקי או נמוך באלה עם vWD. כדי לקבוע לאיזה תת-קבוצה של vWD שייך הנבדק, יש צורך לבצע אנליזה של המולטימרים של גורם vW כדי להעריך את המבנה הפיסיקאלי שלהם, דהינו האם יש מולטימרים בעלי משקל מולקולארי גבוה.


בדיקה זו מתבצעת על ידי אלקטרופורזה של הפלזמה בגל agarose. מציאות או העדר מולטימרים גבה-מולקולאריים משמשים לקביעת תת הקבוצה, כאשר העדר או רמה נמוכה שלהם מתאימה לתת קבוצות Type 2.


 

    בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים