פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
המשמעות הקלינית של NAFLD כרוכה באי סדירויות מטבוליות כגון עמידות לאינסולין, דיסליפידמיה, obesity ויתר לחץ-דם.
השכיחות של NAFLD בארה"ב מתקרבת ל-40%, עם סיכון גבוה לפיברוזיס של הכבד, שהכפילה את עצמה בין השנים 2000 ו-2016 על פי נתוני המכון האמריקני למניעת תחלואה שהתפרסמו ב-Clinical Gastroenterology & Hepatologyy & משנת 2022.
פחות מ-5% מאלה עם NAFLD מודעים לבעייתם, ו-12 עד 14% הסובלים מ- NASH או non-alcoholic steatohepatitis העלול להתפתח לפיברוזיס, לשחמת הכבד, או לקרצינומה הפּטו-תאית.
האבחון והטיפול ההתחלתי ב-NAFLD עשוי להתבצע כבר ברפואה ראשונית (Cusi וחב' ב-Endocrinology Practice משנת 2022).
שני האיגודים האמריקניים, AACE ו-AASLD פרסמו הנחיות המבוססות על 485 מחקרים שפורסמו בנושא זה בין השנים 2919 עד 2021. דירוג המחלה המבוסס על כבד שומני בלמעלה מ-5% מההפטוציטים, על העדר צריכה מוגזמת של אלכוהול המוגדרת כלמעלה מ-21 שתיות לשבוע בקרב גברים, ו-14 שתיות לשבוע בקרב נשים, וכן על שלילת מחלות כבד אחרות.
התערבות מוקדמת עשויה לעצור או לעכב את התקדמות המחלה. מצבים של סיכון גבוה המצדיקים בדיקת סקר של NAFLD כוללים מצב של קדם-סוכרת ,type 2 מצב של obesity או שני גורמי-סיכון קרדיו-מטבוליים של תסמונת מטבולית כגון רמה מוגברת של טריגליצרידים (מעל 150 מיליגרם/דציליטר) או היקף מותניים גדול מ-100 סנטימטר בגברים או 89 סנטימטר בנשים, וכן כבד שומני כפי שניתן לראות בשיטות הדמיה, או רמה מעל 30U/L של האנזימים ALT או AST.
NAFLD באנשים עם סוכרת type 2 עלולה להגיע ל-70%, בהם עד 15% כבר סובלים מפיברוזיס מתון או חמור.
שיטות לא חודרניות קליניות המודדות פיברוזיס בכבד כגון FIB-4 אמורות לשמש לאשש מצב של פיברוזיס חמור יותר מאשר הצטלקות מינימלית.
בשיטת FIB-4 מסתמכים על הגיל, ספירת הטסיות, האנזימים ALT ו-AST המנבאים את הסיכון לשחמת הכבד, ולאירועים שליליים אחרים בכבד של מבוגרים, (עם שטח מתחת לעקומה של 0.71-0.89) (Lee וחב' ב-Liver international משנת 2021).
יש להעריך את הסיכון לפיברוזיס במטופלים עם NAFLD על ידי VCTE (או (vibration controlled transient elastography או להעריך את ה-ELF (או enhanced liver fibrosis).
יש להפנות את המטופלים למומחים בתחום רפואת הכבד כאשר רמות האנזימים ALT ו-AST מוגברות באופן עקבי או נתונים המצביעים על כבד שומני לצורך הערכתם בשיטת הדמיה, כאשר במדידתFIB-4 מתקבלת תוצאה של למעלה מ-1.3, או כאשר מדידת קשיחות הכבד מניבה תוצאה גבוהה, או כאשר תוצאת ELF (או enhanced liver fibrosis) מתקבלת חיובית.
יש להמליץ על שינויים דיאטתיים ועל פעילות גופנית של 150 דקות בשבוע, למטופלים עם רמת שומנים מוגברת בכבד ו-NAFLD. יש להתחיל בטיפול עם pioglitazone ו/או עם אגוניסטים של הקולטן ל- glucagon-like peptide 1(להלן (GLP1RAs, בעיקר לאלה מתוכם עם סוכרת type 2, וממצא של NASH מאושר על ידי ביופסיה.
יש לשקול בחוזקה פרמקו-תרפיה כנגד obesity, על ידי שינויים באורח חיים, במטופלים עם השמנת-יתר חמורה, עם סוכרת ועם NAFLD. יש לשקול ביצוע ניתוח בריאטרי לטיפול ב-NAFLD באלה עם BMI הגבוה מ-35 ק"ג/מ2. טיפולים אלה עשויים להפחית רמות ALT ו-AST לתחום הנמוך מ-40 U/L.
בדיקת FIB-4 מבדילה בין נבדקים בסיכון נמוך (FIB-4 <1.3), אלה עם סיכון ממוצע (FIB-4=1.3-2.67), או אלה עם סיכון גבוה (FIB-4 >2.67).
אלה עם סיכון ממוצע יכולים לעבור דירוג נוסף על ידי מדידת קשיחות הכבד בעזרת VCTE או על ידי תוצאת ELF.
גישה דו-שלבית זו (בדיקת FIB-4 ולאחריה בדיקת קשיחות הכבד על ידי VCTE או ELF) עשויה להפחית את הפניית המטופלים למומחה (Chan וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2019).
מטופלים עם רמות גבוהות באופן עיקש של ALT או של AST, או עם כבד שומני בהדמיה עם FIB-4 >1.3 וקשיחות כבד של מעל 8kPa, או עם תוצאת ELF שמעל 7.7, צריכים להיות מופנים להפטולוג.
מטופלים עם NAFLD צריכים לקבל טיפול כנגד obesity, קדם סוכרת, עמידות לאינסולין, דיסליפידמיה ויתר לחץ-דם. מחלה קרדיו-וסקולרית היא הגורם המוביל למוות במקרים של NAFLD (Mantovani וחב' ב-Lancet Gastroenterology & Hepatology משנת 2021).
שינויי דיאטה והיצמדות לפעילות גופנית, הם תרפיה של הקו הראשון באנשים עם עודף שומנים ו-NAFLD, כדי לסייע באיבוד משקל.
אכן, איבוד משקל שהושג על ידי הגבלה קלורית כמו גם על ידי 150 דקות של פעילות גופנית מדי שבוע, יכולה להפחית שומנים בכבד, אם כי בצורה פחותה יותר באלה עם פיברוזיס.
סקירה מצאה ש-5% של הורדה במשקל ללא כל קשר לשיטת ההורדה, הייתה כרוכה ב-30% של הפחתה יחסית ברמת טריגליצרידים בכבד (0.001p<) (Brill וחב' ב-Clinical Liver Disease משנת 2923).
איגוד ה-AACC ממליץ על מטרה של לפחות איבוד 5% במשקל, ואולי אף של 10%, שכן מעבר הפחתת שומני הכבד, חל פתרון של בעיית ה-,NASH הפחתה בפיברוזיס בכבד, ושיפור במרכיבים קרדיו-מטבוליים. פרמקו-תרפיה להפחתת obesity צריכה להתבצע באלה עם obesity, סוכרת ו-NAFLD.
GLP1RAs מומלצים לאלה שחלה בהם ירידה בשומני כבד, אם כי ירידה משמעותית בפיברוזיס כבדי לא נרשמה אצלם.
בניסוי אקראי phase 2 של מטופלים עם NASH מוכחת על ידי ביופסיה, 59% מתוכם שטופלו עם semaglutide במינון יומי של 0.4 מיליגרם, נמצאה בהם התפוגגות של NASH ללא כל החמרה בפיברוזיס, לעומת 17% במטופלי פלצבו (Newsome וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2021). ניסויים עם semaglutide ו-tirzepatide נמצאים כעת בשלב מתקדם.
Tirzepatide (שם מותג מונג'רו) היא תרופה חדשה, ראשונה מסוגה, שאושרה לטיפול בסוכרת type 2 על ידי ה-FDA. התרופה ניתנת כזריקה מתחת לעור, אחת לשבוע, והיא משפיעה הן בהורדת רמת הסוכר בדם וסיוע בירידה במשקל.
ניסויים אחדים מצאו יעילות של תרופה זו בהשוואה לפלצבו, והן בהשוואה לתרופות נוספות לסוכרת כמו אוזמפיק.
ההנחיות של האגודה האמריקאית לסוכרת לשנת 2022 אומרות כי הטיפול הראשוני לסוכרת מסוג 2 הוא בדרך כלל באמצעות תרופה מסוג מטפורמין המפחית ייצור גלוקוז בכבד ומשפר את רגישות הגוף לאינסולין כך שהגוף ישתמש באינסולין בצורה יעילה יותר.
חלק מהמטופלים עם סוכרת מסוג 2 לא מצליחים להגיע ליעדי הסוכר הרצויים בדם במסגרת הטיפולים המשולבים הזמינים כיום, כך שהצורך באפשרויות טיפול חדשניות ויעילות יותר היווה את הבסיס לאישור התרופה טירזפטיד על ידי ה-FDA.
טירזפטיד היא התרופה הראשונה בקבוצה חדשה של תרופות לסוכרת, בכך שהיא דומה במבנה להורמונים האינקרטינים המיוצרים במעי בתגובה למזון ומגבירים את הפרשת אינסולין מתאי β בלבלב, שהם GIP או Glucose-dependent insulinotropic peptide, ו-GLP-1 (או Glucagon-like peptide-1) .
מספר ניסויים קליניים בחנו את התרופה על מספר גדול של משתתפים, בהשוואה לפלצבו ובהשוואה לתרופות אחרות לסוכרת (אוזמפיק ודגלודק), והראו תוצאות מרשימות על היעילות הרבה של התרופה.
בניסוי קליני תחת הכותרת SURPASS-1 מצאו החוקרים כי טירזפטיד יעילה במבוגרים עם סוכרת שלא מאוזנת על ידי דיאטה ופעילות גופנית בלבד.
ניסוי זה הראה כי למשתתפים שנטלו טירזפטיד הייתה ירידה משמעותית יותר ב-,A1C בהשוואה לקבוצת הפלצבו: ה-A1C ירד ב- 1.87% עד 2.07%, כתלות במינון. כמו כן, בהשוואה לקבוצת הפלצבו, המשתתפים שנטלו טירזפטיד ירדו במשקל יותר מהקבוצה השנייה: 7 עד 9.5 ק"ג, בתלות במינון.
Pioglitaone שהוא למעשה thiazolidinedione יכול לתת פתרון, והוא גם זול יותר מאשר GLP1RAs.
במטה-אנליזה של 5 ניסויים שכללו במקובץ 392 משתתפים עם NASH מאושר על ידי ביופסיה, pioglitazone בהשוואה לפלצבו או לוויטמין E, היה כרוך בהתפוגגות של NASH ועם שיפור בפיברוזיס של הכבד, אפילו במטופלים ללא סוכרת type 2 (Musso וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2017). יחד עם זאת, pioglitazone היה כרוך בעלייה ממוצעת של 2.15% במשקל, ויש הוריית נגד שימוש בתכשיר זה במטופלים עם אי-ספיקת לב בדרגה III או IV על פי ה-NYHA .
ניתוח בריאטרי היא חלופה טיפולית פוטנציאלית במטופלים עם NAFLD, בעיקר באלה עם BMI של מעל 35 ק"ג/מ2, ועם סוכרת type 2, בהינתן תפקידו המבוסס בהורדת משקל.
האגודה האמריקנית לכבד שומני, פרסמה בחודש מארס 2023, הנחיות מעודכנות לאישוש והתנהלות במקרים של NAFLD עם הדגש על השיפורים בהערכה לא חודרנית של דירוג המחלה והגישות הטיפוליות בה (Rinella וחב' ב-Hepatology משנת 2023).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
10/12/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
