הדפס
Fingolimod: התרופה הפומית החדשה לטיפול בטרשת נפוצה, חלק א`


פרופ' בן-עמי סלע ,מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 

מדי פעם אני שב ודן בטרשת נפוצה, המחלה הנוירולוגית הקשה שפוגעת דווקא בצעירים ובבני גיל הביניים הצעיר, והיא גורם מוביל לנכות נוירולוגית ברחבי העולם, כאשר כיום כ- 2.5 מיליון אישה ואיש סובלים ממחלה זו.

בשנת 1979 התפרסם מאמרי הראשון בו תוארה מולקולה בשם גנגליוזיד GQ1b , שדווקא חולים עם טרשת נפוצה מכילים בדמם רמה גבוהה של נוגדנים הנקשרים אליה. ניסינו אז לייחס לאותה מולקולה חשיבות כאנטיגן שהוא חלק משכבת המייאלין העוטפת את שלוחות תאי העצב, ואשר נוגדני הגוף נקשרים אליה וגורמים לפגיעה במייאלין.

כידוע, הפתולוגיה העיקרית בטרשת נפוצה היא הרס ממברנת המייאלין, תהליך הידוע כדה-מייאלינציה, שפוגמת בתפקוד תאי העצב, וגורמת לפגיעה הדרגתית בשרירים מוטוריים, והתסמינים הקליניים הנובעים מכך.

תיאוריה מוקדמת זו שלנו לא צברה תאוצה ונטשנו אותה, אך הקשר ההדוק שלי עם טרשת נפוצה נמשך ב- 20 השנים האחרונות, בעיקר בהיות המעבדה שלנו בתל-השומר מעבדה מובילה בביצוע בדיקה של נוזל עמוד שדרה, כדי לגלות מציאותם של פסים אוליגוקלונאליים, אותן מוליקולות של אימונוגלובולין מסוג G המופיעות בשיעור גבוה בנוזל השדרה של חולים במחלה זו.

 

אך האופי האוטו-אימוני של מחלה זו, דהיינו מנגנון הפגיעה במייאלין שהיא תוצאה של מחדל של מערכת החיסון הפוגעת במרכיבי הגוף עצמו, ממשיך לרתק מחשבה ומחקר אינטנסיביים בשנים האחרונות מחקרים אלה במכון לכימיה פתולוגית ובמעבדת מכון הלר בתל-השומר הניבו לאחרונה תוצאות חשובות שהתפרסמו בנובמבר 2010 ב- Journal of  Neuroimmunology.

קבוצתה של ד"ר בתיה קפלן בשיתוף עם המתמטיקאי ד"ר בוריס אייזנבוד מחברת אלתא, עשתה יד אחת עם קבוצתנו, ומחקר זה הביא לבדיקה אבחונית חדשה ומדויקת מאין כמותה לזיהוי מוקדם של טרשת נפוצה.

בשיטה החדשה שלנו, תוך שימוש בטכניקת מעבדה הידועה כ-Western blotting, בעזרתה ניתן לזהות מונומרים ודימרים של שרשראות קלות מסוג קאפא ולמבדה של אימונוגלובולינים, ובהסתייעות באלגוריתם מתמטי המורכב משלוש נוסחאות משולבות, ניתן היה לאבחן טרשת נפוצה, ולהבדיל אותה ממחלות נוירולוגיות אחרות בדרגות רגישות וספציפיות גבוהות ביותר. 

 

אך זיהוי מוקדם ככל שיהיה של טרשת נפוצה אין בו ערובה כמובן למנוע את התפתחותה או לרפא אותה, אם כי יש בזיהוי מוקדם חשיבות בהתחלת טיפולים המקובלים היום ואשר עשויים לעכב את קצב ההתפתחות של המחלה.

אמנם בשני העשורים האחרונים הפיקה התעשייה הפרמצבטית מספר תכשירים לטיפול בטרשת נפוצה כגון סוגי אינטרפרון למיניהם, וכמובן התרופה קופקסון, תוצרת חברת "טבע" שלנו. בחודש ספטמבר 2010 נתנה רשות המזון והתרופות בארה"ב FDA)) אישור לשימוש בתרופה החדישה ביותר בתחום זה, שהיא גם תרופה פומית ובכך יש לה יתרון של נוחיות בשימוש על פני תרופות אחרות הניתנות בהזרקה.

 

מדובר בתכשיר של חברת Navartis בשם Fingolimod (שם מותג Gilenya) ואף היא תרופה ממשפחת התרופות האימונו-מודולאטוריות, דהיינו תרופות המשנות את פעילותה של מערכת החיסון, בדרך כלל בכיוון של החלשתה, כדי להחליש את התגובה האוטו-אימונית הלא רצויה הפוגעת במערכת העצבים.

כבר התייחסנו בקיצור במאמרים קודמים באתר זה ל-Fingolimod, אך כיוון שכעת היא קבלה את אישור ה-FDA, ותיכנס כנראה לשוק הטיפולים במחלה זו במרץ רב, כדאי להקדיש לתרופה חדשנית זו דברים בפרוטרוט. רוב המאובחנים עם טרשת נפוצה מתוודעים למחלה בין גיל 20 לגיל 40 שנה, כאשר פי-2 נשים לוקות בה מאשר גברים.

לטרשת הנפוצה כידוע מהלך המתאפיין על ידי תקופת משבר והחמרת  תסמינים (relapse), שהן קצרות יחסית מבחינת משך האירועים, שאחריהן מגיעה תקופת רגיעה יחסית (remission). הגישות הטיפוליות במחלה מנסות כמובן להפחית את שכיחות תקופות המשבר, על ידי הארכת תקופות הרגיעה, ובכך להשיג האטה בירידה בתפקוד הנוירולוגי-מוטורי.

 

תרופות הקו הראשון המקובלות הן אינטרפרון-ß וקופקסון, והן משיגות האטה של 30-35% בקצב הופעת ה- relapse, בהשוואה לטיפול בפלצבו. סוג נוסף של אינטרפרון- ß1a  אף הוא בעל השפעה מסוימת בהפחתת קצב ה- relapse.

תכשירים אלה ניתנים בהזרקה בין אם על ידי הזרקה תת-עורית, או הזרקה לשריר אחת לשבוע, והשפעתן על מערכת החיסון היא ברמות שונות. תופעות לוואי של טיפולים אלה כוללות תסמינים דמויי שפעת, וכן תגובות מקומיות במקום ההזרקה, מה שעלול לפגוע בהיענות של המטופל להמשך הטיפול. לעיתים בטיפול באינטרפרון ß ייתכנו תסמינים של פגיעה בתפקודי כבד.

 

תרופה אחרת שאושרה לשימוש בטרשת נפוצה, natalizumab, היא למעשה נוגדן חד-שבטי (mono clonal) שיוצר בתאי אדם, והוא מכוון נגד תת יחידה 4α של חלבון integrin מסוג 1α4β הממוקם על פני לימפוציטים. תכשיר זה ניתן תוך-ורידית אחת ל- 4 שבועות ונראה בראשית הכנסתו לשוק מבטיח בהשפעות שהושגו איתו במטופלים.

אך לאחר תקופה קצרה הוסר תכשיר זה מעל המדפים, כיוון שהוא נכרך בתגובות של רגישות יתר, ואף גרם למספר מקרים של מחלה נדירה של מחלה הרס מייאלין דלקתי-במוח, הידועה כלויקו-אנצפלופתיה-רב-מוקדית מתקדמת, שהיא מחלה חמורה ואף קטלנית.

 

תוצר נוסף, ידוע כ- mitoxantrone אושר לשימוש במקרים חמורים של טרשת נפוצה בעלת קצב מוחש של relapses. אך גם תרופה זו מאושרת כיום לשימוש רק כתרופת קו שני או שלישי, כיוון שהיא כרוכה עם תופעות לוואי אפשריות של רעלנות לרקמת הלב, ואף אפשרות של הופעת לויקמיה.

הגישה הטיפולית המנסה לפגוע בתגובה חיסונית לא רצויה של הגוף כנגד מרכיבי המייאלין הביאה לניסויים בשימוש בנוגדנים חד-שבטיים נוספים, rituximab, ocrelizumab ו- ofatumumab, כל אלה מכוונים כנגד האנטיגן הממברנלי CD20 על פני לימפוציטים מסוג B, וכן alemtuzumab הנוגדן החד-שבטי המכוון כנגד אנטיגן CD52 על פני לימפוציטי B ו-T.

בשנים האחרונות החלו בפיתוח מולקולות קטנות יחסית כמו cladribine, laquinimod ו- teriflunomide, כולם מעכבים של תהליכים אנזימטיים תוך תאים שמטרתם לפגוע בלימפוציטים במטרה לעכב את פעולת מערכת החיסון הפוגענית.

 

אך גולת הכותרת בכל המאמצים הללו לאתר תרופה נוחה לשימוש ויעילה בטרשת נפוצה, היא האישור שניתן בשלהי ספטמבר 2010 על ידי ה- FDA לשימוש ב-fingolimod, שאינה רק מיוחדת בהיותה תרופה הנלקחת פומית, אלא גם ראשונה מסוגה בהיותה נקשרת לקולטנים של SIP או sphingosine-1-phospate  על פני הלימפוציטים, והרציונל מאחורי פיתוח תרופה זו ראוי לדיון מפורט.

 

המבנה של פינגולימוד תואר לראשונה בשנת 1995, כאשר חומר המוצא היה תוצר מטבולי של פטריות הידוע כ- myriocin.

ניסויים מוקדמים בחיות מעבדה הראו שפינגולימוד הוא בעל יכולת לעכב שגשוג של לימפוציטים מסוג T, והוא מנע בחיות מעבדה את מחלת המאחסן-נגד-השתל, או graft versus host disease, שבה המערכת החיסונית של הגוף ובעיקר תאי T מזהים וגורמים לדחיית שתל זר בגוף החיה.

אך ניסויים אלה הוכיחו שפינגולימוד אינו פועל בדומה לתרופות כמו ציקלופוספמיד, tacrolimus, קורטיקו-סטרואידים, מתוטרקסאט או mitoxanrone, כל אלה תרופות הנועדות לדיכוי מערכת החיסון.

אכן, עד מהרה נמצא בחיות מעבדה אך גם בטיפול בבני-אדם, שפינגולימוד הביא להפחתה במספר הלימפוציטים ההיקפיים מסוג B, וכן את תת הקבוצות CD4+  ו CD8+ של לימפוציטים מסוג T, ועלתה ההשערה שתרופה זו דווקא מחישה את כניסתם של הלימפוציטים מהדם ההיקפי אל תוך בלוטות הלימפה. אז החלה המחשבה שמא פינולימוד קשור אולי לקולטן S1P או sphingosine-1-phosphate  שיש לו תפקיד בתנועת לימפוציטים מבלוטות הלימפה אל הדם.

 

בשלב הבא הסתבר שפינגולימוד בדומה לספינגוזין שהוא מרכיב ממברנלי משמש בתור מצע לאנזים המְזַרחֵן, sphingosine kinase, ובתור שכזה הוא מתחרה עם ספינוגזין על "חסדיו" של האנזים האחרון באופן שיכול להשפיע על יצירת S1P. אכן ניסויים בנבדקים הראו שטיפול בריכוזי פינגולימוד של 0.1-0.3 מיליגרם לק"ג משקל, עיכבו באופן יעיל את התופעה הידועה כ- EAE או experimental autoimmune encephalitis הנחשבת לתופעה המקבילה לטרשת נפוצה בחיות מעבדה.

יחד עם זאת  נמצא שפינגולימוד בריכוזים הגבוהים פי- 100 מאלה שעיכבו EAE, לא היו יעילים במניעת דחיית שתל על ידי פונדקאי בעכברים, בהשוואה ליעילות שהושגה לדוגמא עם תרופות כציקלוספורין, שנחשבת למדכאת קלאסית של מערכת החיסון. ממצאים אלה חיזקו את התחושה שיתרונו של פינגולימוד הוא בעיכוב צר של תגובה חיסונית עצמית של הגוף בכל הקשור למחלות ניווניות במערכת העצבים, ולכן הופנה המאמץ של המחקר על פינגולימוד לכיוון של טרשת נפוצה.

 

נמשיך ונדון בתרופה הפומית פינגולימוד במאמר ההמשך.

 

    בברכה, פרופ' בן-עמי סלע