בריאות שמלות ערב
בריאות
                 בריאות | הריון | דיאטה תזונה | ויטמינים ומינראלים | צמחי מרפא | הורים - הורים וילדים | מין - זוגיות | בריאות וטיפוח העור | מרפאות מומחי טבעלייף | דף הבית  
בריאות הגבר
| בריאות האישה | לב - מחלות הלב | סרטן | דיכאון - בריאות הנפש | רפואה משלימה כל הכתבות מא' ועד ת'   |   SHOP ON-LINE   |   צור קשר
חיפוש בריאות

  חדש - אבחון עצמי
  סובלים מבעיה כלשהי ? 
  כאבים בחזה, פריחה 
  בעור, כאב במתן שתן,
  דלקת בשד, כאבי בטן,
  כאבי מחזור  ועוד......
  ענו לשאלונים שערכו 
  רופאים ומומחים צפו מיד
  באבחון מקצועי און-ליין.
  לגשת לאבחון המתאים
  לכם הקליקו כאן...
  ניתוח מצבך הרפואי
  מלאו שאלון  און-ליין 
  ותקבלו מיידית את ניתוח
  הפרופיל הרפואי והרגשי 
  שלכם.  הקליקו  כאן
  עוד באתר טבעלייף
  • דיכאון
  • דיאטה - לקרוא
  • כאבי מחזור
  • כאבי גב
  • אלרגיה
  • מחשבון קלוריות
  • מחשבון BMI
  • מחשבון משקל
  • פענוח בדיקות דם
  • ויטמינים ומינראלים
  • מתכוני בריאות
  • מזון למוח
  • גברים נשים וסקס
  • סרטן
  • צמחי מרפא
  • סוכרת
  • פורום    Forum
  • דף הבית מחלות לב וכלי דם מחלות לב וכלי דם כללי כיצד הולכים וכובשים מעכבי PCSK9 מקום בפסגת התרופות למלחמה בתחלואה קרדיו-וסקולארית חלק ב`.
    מין וזוגיות בריאות העור תזונה ודיאטה מחשבונים כתבות חמות פורומים ורופאים
    בריאות הנפש הורים וילדים הריון ולידה חיפוש אינדקסים ווידאו
       
     

    כיצד הולכים וכובשים מעכבי PCSK9 מקום בפסגת התרופות למלחמה בתחלואה קרדיו-וסקולארית חלק ב`.

    בריאות חלק ב` - מחלות אתֶרוֹ-סקלרוטיות קרדיו-וסקולאריות כוללות מחלת עורקים כליליים, מחלת עורקים היקפיים ומחלה צרברו-וסקולארית. ומסתבר שלמרות כברת הדרך שנעשתה בגילוי מוקדם של מפגעים וסקולאריים, מניעתם והטיפול בהם, סוג תחלואה זה עדיין מכה בנו וממית ללא הפוגה, כאשר מדי שנה 550,000 אמריקאים ילקו בהתקף-לב.
    כתבות נוספות באותו הנושאהדפסשלח לחברדף הבית

    פרופ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
    תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

    לקריאת חלק א' לחץ כאן

    PCSK9 הוא בעל תפקיד מפתיע וכנראה גם מזיק. בפברואר 2003 גילה Nabil Seidah ממונטריאול, אנזים חדש באדם, proprotein convertase, שהגן המקודד לו ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 1.
    בו בזמן,
    Catherine Boileau בפאריס עקבה אחר משפחות עםfamilial hypercholesterolemia,  מפגע גנטי שב-90% מהמקרים גורם על פי מחקר Framingham למחלת עורקים כליליים, וב-60% מהמקרים מביא לפטירה טרם-עת. חוקרים אלה זיהו מוטציה בכרומוזום 1 במספר ממשפחות אלו, אך לא עלה בידם לזהות את הגן הרלוונטי. שתי המעבדות ממונטריאול ופאריס פרסמו בסוף 2003 מאמר בו כרכו את המוטציות בגן (הידוע כיום כ-PCSK9) עם המפגע הקליני. במאמרם הם שיערו שמוטציות אלו הופכות הגן לפעיל ביתר.
    באותה שנה, חוקרים באוניברסיטאות רוקפלר בניו-יורק ו-
    Southwestern בטקסס, גילו את אותו חלבון בעכברים ואת המסלול בו PCSK9 מווסת את רמת LDL כולסטרול, ועד מהרה התברר שהמוטציות שהתגלו בצרפת גורמות לפעילות יתר של PCSK9, ולהרחקה פעילה של הקולטנים ל-LDL, מה שמעלה רמת LDL בדמם של הנושאים את מוטציות אלו.  

    בינתיים, החוקרים הטקסנים Helene Hobbs ו-Jonathan Cohen עקבו אחר אנשים עם רמות גבוהות מאוד או נמוכות מאוד של LDL, ובחנו דגימות DNA שלהם.
    עם הידע הטרי על התפקיד של
    PCSK9 ועל מיקומו בגנום, הם ביצעו ריצוף של האזור הרלוונטי בכרומוזום 1 של אנשים רמותLDL   מאוד נמוכות ואיתרו מוטציות nonsense בגן, ובכך פתחו דרך לפיהPCSK9   הפך יעד לתכשירים תרופתיים שינטרלו אותו.

    על ידי ש-PCSK9 נקשר לקומפלקס של LDL-קולטן הוא מונע ממנו להתפרק בתוך האנדוזומים בתא, וכך הוא משגר את הקולטן לתהליך של הרס בליזוזום התאי. כיוון שיש ירידה במספר הקולטנים ל-LDL, נחלש התהליך של אנדוציטוזה של מולקולות LDL, ורמות LDL בפלזמה תעלינה (Tavori וחב' ב-Current Opinion on Endocrinology, Diabetes & Obesity משנת 2015, ו-Horton וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2009).
    למעשה, כלל לא ברור מדוע בני-אדם זקוקים בכלל לאנזים
    PCSK9, שעד כה לא נמצא כל יתרון אבולוציוני שהוא מעניק. PCSK9 נמצא רק  במספר מיני יונקים, אך הוא נעדר לחלוטין באחרים. יתרה מכך, בנוסף לקולטן של LDL, נקשר PCSK9 רק למספר קטן ביותר של קולטנים אחרים על פני התא (Dixon וחב' ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2016).
    אותם מספר קטן של מטופלים שאין להם כלל
    PCSK9 שניתן לזיהוי, הם נורמאליים לחלוטין פנוטיפית, פרט לעובדה שיש להם רמות נמוכות ביותר של LDL (Zhao וחב' ב-American Journal of Human Genetics משנת 2006).

    PCSK9 תואר בהתחלה כגן עם מוטציות במספר משפחות עם familial hypercholesterolemia ((FH בהם רמות גבוהות במיוחד רמותLDL , שלא נשאו מוטציות בגנים של ApoA ו-ApoB, הכרוכים באופן קלאסי בתרחיש של FH. מוטציות ב-PCSK9 מסוג gain-of-function אחראיות לפרוק המסיבי של הקולטן ל-LDL, מה שגורם לאתרו-סקלרוזיס בגיל צעיר ולסיכון מוגבר של מחלה קרדיו-וסקולארית (Abifadel וחב' ב-Nature Genetics משנת 2003, ו-Allard וחב' ב-Human Mutation משנת 2005).
    בהמשך, תוארו מספר מוטציות ב-
    PCSK9 מהסוג שלloss-of-function , הגורמים לפעילות מוגבלת אם בכלל של PCSK9, וממילא לביטוי יתר של הקולטנים ל-LDL על פני התא, מה שגורם לפינוי ואנדוציטוזה מוגברת של LDL מהפלזמה באופן שמפחיתה את רמת ה-LDL בערך ב-14-40%, ומפחיתה את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית בערך ב-47-80% (Cohen וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2006, ו-Cohen וחב' ב-Nature Genetics משנת 2005).

    כפי שהוזכר קודם לכן, אפילו איבוד מוחלט של פעילות PCSK9, אין בו כדי לגרום לאיזשהן אי-סדירויות פנוטיפיות באנשים עם תופעה זו.
    הממצא האחרון הביא לפיתוח של תרופות המכוונות כנגד
    PCSK9 על ידי מספר חברות פרמצבטיות. Evolocumab נוסה במטופלים הומוזיגוטיים להיפרכלסטרולמיה משפחתית, ובאלה הוא הפחית את רמת LDL בערך ב-30% (Raal וחב' ב-Lancet משנת 2015).
    לכן,
    FDA אישר את השימוש ב-alirocumab ו-evolocumab להפחתה נוספת של LDL באלה שהם הומוזיגוטיים להיפרכלסטרולמיה משפחתית המטופלים בסטטינים בהזרקה עצמית אחת לחודש. בנוסף, חברת Pfizer פיתחה את הנוגדן החד שבטי bococizumab (Ballantyne וחב' ב-American Journal of Cardiology משנת 2015), בגישה שונה, שלא שמה את הדגש על דרגת ההפחתה של LDL אלא על השפעת התכשיר בהפחתת אירועים קרדיו-וסקולאריים.
    למרבה האכזבה,
    bococizumab נכשל בניסויים הקדם-קליניים כיוון שהוא עורר יצירת נוגדנים כנגדו בהיותו נוגדן שפותח בתאי עכבר, וכמו כן היו לו תופעות לוואי לא רצויות (Ridker וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017). 

    פרט להפחתת רמת LDL, תועלת נוספת של טיפול במעכבי PCSK9 היא ביכולתם להפחית את רמת Lp(a) בין 18-36%. כידוע, Lp(a) הוא גורם סיכון משפחתי בלתי-תלוי למפגעים אתרו-סקלרוטיים, שאינו מופחת על ידי סטטינים (Yeang וחב' ב-Current Opinion in Lipidology משנת 2015, ו-Gaudet וחב' ב-American Journal of Cardiology משנת 2014).
    יחד עם זאת, יש רק מתאם מתון ואי-התאמה ניכרת של בערך 40% בהשפעות של מעכבי
    PCSK9 על רמת LDL בהשוואה ל-Lp(a). נתון זה מצביע על כך שמסלולים נוספים מעבר לאנדוציטוזה של הקולטן ל-LDL אחראיים להפחתה ברמת Lp(a) (Edmiston וחב' ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2017).

    ההשפעות של עיכוב PCSK9 על ממצאים קרדיו-וסקולאריים: אנליזה של תוצאות ניסויים מוקדמים עם alirocumab ו-ovolocumab הראתה שיש הפחתה של 48-53% באירועים קרדיו-וסקולאריים, שהעלתה את הציפיות מניסויים המתנהלים בעצם הימים האלה עם שני נוגדנים חד-שבטיים אלה ( Hassan וחב' ב-Global Cardiology & Scientific Practice משנת 2015, ו-Ray וחב' ב-Circulation  משנת 2016).
    ניסויים אלה התחילו עם
    alirocumab (ניסוי ODYSSEY) ו-ovolocumab (ניסוי FOURIER), אך עוד לפני השלמת ניסוי FOURIER, התבצע ניסוי-בת (nested trial) בשם GLAGOV בו השתמשו בנתונים מתוך ניסוי FOURIER, ובניסוי GLAGOV אכן נמצאה הפחתה סטטיסטית משמעותית בנפח של רבדים עורקיים טרשתיים (atheroma) במטופלים שטופלו משך 78 שבועות ב-evolocumab משולב בסטטינים בהשוואה למטופלים שקיבלו סטטינים בלבד, מה שהגביר את התקווה לתוצאות חיוביות קרדיו-וסקולאריות (Puri וחב' ב-American Heart Journal משנת 2016, ו-Nicholls וחב' ב-JAMA משנת 2016).

    ניסוי GLAGOV היה ניסוי רב-מוסדי, כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו, שנמשך 78 שבועות בו נבחנה השפעת evolocumab ביחד עם סטטינים על הסטאטוס של טרשת עורקים כליליים במטופלים עם מחלה איסכמית של הלב, בהשוואה לטיפול יחידני בסטטינים.
    בניסוי השתתפו 968 איש בגיל הממוצע של 60 שנה בהם הושגה בטיפול המשולב ירידה משמעותית של
    LDL מ-87 ל-35 מיליגרם/דציליטר, מה שהביא הפחתה של 95% בנפח ה-atheroma. לעומת זאת, ההפחתה בנפח ה-atheroma בטיפול יחידני בסטטינים הייתה צנועה ביותר-רק ב-0.05%.

    בניסוי FOURIER גויסו 27,564 מטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולארית מוכחת (ש-81% מהם כבר עברו התקף-לב, ש-19% מהם עברו שבץ-מוחי איסכמי, ו13% מהם סבלו ממחלת עורקים היקפיים תסמינית) והיו מטופלים בסטטינים פלוס ezetimibe במינונים מתונים עד גבוהים, שרמת LDL שלהם בבסיס הניסוי הייתה גבוהה מ-70 מיליגרם/דציליטר.
    משתתפים אלה חולקו באופן אקראי וכפול-סמיות לקבל
    evolocumab (במינון של 140 מיליגרם אחת לשבועיים או 420 מיליגרם אחת לחודש) או פלצבו. המטופלים היו במעקב אחת ל-12 שבועות למשך פרק זמן ממוצע של 2.2 שנים.
    נקודות היעד הראשוניות בניסוי זה היו מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית, התקף-לב, אירוע מוחי, אשפוז בגלל תעוקת חזה בלתי יציבה, או פרוצדורה של צנתור.

    ניסוי FOURIER מצא ש-evolocumab הפחית את רמות LDL ב-59% ממוצע של 92
    מיליגרם/דציליטר ל-30 מיליגרם/דציליטר, שיעור הפחתה שנותר בעינו למשך כל תקופת הניסוי. נקודות היעד של ניסוי זה שפורטו למעלה התרחשו ב-9.8% מבין מטופלי
    evolocumab בהשוואה ל-11.3% מבין קבוצת הפלצבו, או הפחתה של 15% באירועים אלה.
    בעלי הניסוי מצאו גם ש-
    evolocumab הביא הפחתה של 25% באירועים הקשים יותר של מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית, התקף-לב או אירוע שבץ לאחר שנת הניסוי הראשונה. במושגים של תוצאים (outcomes) אינדיבידואליים, evolocumab לא שיפר תמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות , תמותה מסיבה כלשהי, שיעורי אשפוז כתוצאה מתעוקת-חזה בלתי יציבה או בגלל אי-ספיקת לב.
    יחד עם זאת, תכשיר זה הביא להפחתה של 27% בהתקפי-לב, ולהפחתה של 21% בשיעורי שבץ-מוחי. כמו כן הביא טיפול ב-
    evolocumab להפחתה בשיעור דומה של הצורך בצנתורים ושתילת תומכנים בעורקים כליליים. בנוסף, תכשיר זה הראה יעילות אפילו במטופלים עם רמות נמוכות יחסית של LDL, ובמקרים של רמת LDL של 74 מיליגרם/דציליטר טיפול זה הפחית את רמת LDL עד כדי 22 מיליגרם/דציליטר (Sabatine וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).

    נמשיך ונדון במעכבי PCSK9 במאמר ההמשך.

    בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.


    28/07/2018
    לעוד מידע כדאי ומומלץ ביותר לבקר בדף הבית של טבעלייף
    לחצו כאן לכניסה
     
       
    לחץ כאן לכתבות נוספות באותו הנושא
    מאד מומלץ לקרוא כתבות נוספות מכיוון שבדרך כלל רק בטבעלייף הכתבות הינן מאת
    כותבים שונים או מחקרים שונים, מזוויות ראייה שונות, ע"פ ניסיון שונה, לפעמים ע"פ
    רפואה קונבנציונאלית, לפעמים ע"פ רפואה משלימה ולפעמים ע"פ שילוב שתי השיטות.
    לחץ כאן לכתבות נוספות מאת המחבר

    מעכבי PCSK9

    כל הכתוב ו/או המתפרסם בטבעלייף הוא מידע בלבד, ואין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, איבחון, ו/או המלצה לטיפול זה או אחר ו/או נטילת חומר זה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להנתן בידי רופא ותחת פיקוחו.
    כל הכתוב ו/או המתפרסם באתר טבעלייף הוא מידע בלבד, ובשום פנים ואופן אין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, אבחון, ו/או המלצה לטיפול כזה או אחר, ו/או נטילת חומר כזה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להינתן בידי רופא מוסמך ותחת פיקוחו בלבד.

    אין להעתיק או להשתמש בחומרים הנמצאים באתר לרבות כתבות, שאלות ותשובות במרפאות הרופאים
    הודעות הפורומים ו/או כל חומר אחר המוצג באתר ללא אישור מפורש והחתום ע"י מערכת טבעלייף.
    בכל השייך לפרסום באתר כולל כתבות מרפאות ופורומים ניתן לפנות אלינו צור קשר



    דיאטה פורומים מחשבונים ויטמינים | צמחי מרפא | שמנים צמחיים
    תנאי שימוש | הריון | בריאות | דיאטה | גברים | נשים | ילדים | מתכונים
    רפואה אלטרנטיבית | רפואה טבעית | רפואה משלימה | רפואה סינית | רפואה רפואת ילדים
    רפואה בריאות כללית | רפואה כללית בריאות | פסיכולוגיה | הורים וילדים | הרכבים 
    בריאותדיאטהרפואה
     מחלות
    רפואה בריאותמחלות איכות חייםרפואה בריאות
     
     
     
     
     
     
     
      לחיפוש מתקדם לחץ כאן