בריאות שמלות ערב
בריאות
                 בריאות | הריון | דיאטה תזונה | ויטמינים ומינראלים | צמחי מרפא | הורים - הורים וילדים | מין - זוגיות | בריאות וטיפוח העור | מרפאות מומחי טבעלייף | דף הבית  
בריאות הגבר
| בריאות האישה | לב - מחלות הלב | סרטן | דיכאון - בריאות הנפש | רפואה משלימה כל הכתבות מא' ועד ת'   |   SHOP ON-LINE   |   צור קשר
חיפוש בריאות

  חדש - אבחון עצמי
  סובלים מבעיה כלשהי ? 
  כאבים בחזה, פריחה 
  בעור, כאב במתן שתן,
  דלקת בשד, כאבי בטן,
  כאבי מחזור  ועוד......
  ענו לשאלונים שערכו 
  רופאים ומומחים צפו מיד
  באבחון מקצועי און-ליין.
  לגשת לאבחון המתאים
  לכם הקליקו כאן...
  ניתוח מצבך הרפואי
  מלאו שאלון  און-ליין 
  ותקבלו מיידית את ניתוח
  הפרופיל הרפואי והרגשי 
  שלכם.  הקליקו  כאן
  עוד באתר טבעלייף
  • דיכאון
  • דיאטה - לקרוא
  • כאבי מחזור
  • כאבי גב
  • אלרגיה
  • מחשבון קלוריות
  • מחשבון BMI
  • מחשבון משקל
  • פענוח בדיקות דם
  • ויטמינים ומינראלים
  • מתכוני בריאות
  • מזון למוח
  • גברים נשים וסקס
  • סרטן
  • צמחי מרפא
  • סוכרת
  • פורום    Forum
  • דף הבית מחלות סוכרת הביולוגיה של האינקרטינים Incretins, פפטידים המווסתים את רמת הסוכר בדם. חלק ב`
    מין וזוגיות בריאות העור תזונה ודיאטה מחשבונים כתבות חמות פורומים ורופאים
    בריאות הנפש הורים וילדים הריון ולידה חיפוש אינדקסים ווידאו
       
     

    הביולוגיה של האינקרטינים Incretins, פפטידים המווסתים את רמת הסוכר בדם. חלק ב`

    הביולוגיה של האינקרטינים Incretins, פפטידים המווסתים את רמת הסוכר בדם. חלק ב`
    בריאות על רקע ההתרחבות המדאיגה של מעגל הלוקים בסוכרת type 2 בעולם כולו, ראוי להקדיש מקום להבהיר באופן פרטני לציבור את כל הידע על אינקרטינים, ההורמונים "החדשים" הללו, שהבנת פעולתם הביא להופעת דור חדש של תרופות לטיפול במצבי סוכרת type 2.
    כתבות נוספות באותו הנושאהדפסשלח לחברדף הבית

    פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

     

    לקריאת חלק א' לחץ כאן

     

    התעוררות מחודשת לאינקרטינים החלה בשנת 1986 כאשר התפרסם בכתב העת Diabetologia מאמרם של Nauck וקבוצתו, שהדגים 2 דברים חשובים:

    1. כאשר נותנים לאדם לשתות תמיסת סוכר גלוקוזה, הדבר מעורר הפרשה רבה של אינסולין מהלבלב, שהיא גדולה יותר מזו שניתן להשיג על ידי החדרת גלוקוזה בעירוי לווריד.

    תופעה זו ידועה כ-incretin effect"", ומעריכים שהיא אחראית לכ-70% מסך הפרשת האינסולין מהלבלב באדם בריא, כתגובה לגלוקוזה במזון הנבלע בשעת אכילה.

    2. במטופלים עם סוכרת type 2 יש הפרשה פחותה של incretin. בהמשך נמצא ששני הורמוני מעי,  GLP-1 ו-GIP, חודרים לדם בתגובה לספיגת גלוקוזה מהמזון, ומשרים באופן נמרץ הפרשת אינסולין מהלבלב. הבה נלמד באופן יותר מפורט את תכונותיהם של שני ההורמונים האחרונים. 

     

    GLP-1או Glucagon-like peptide-1:

    פפטיד בעל 37 חומצות אמינו, המופרש על ידי תאי-L הממוקמים בעיקר בחלק האחורי של המעי הגס, המעי הריק (jejunum) והמעי העקום (ileum), כאשר שני האחרונים הם חלקיו התחתונים של המעי הדק, הממוקמים לאחר התריסריון.

    הצורות העיקריות של GLP-1 בבני-אדם אינם שלמות ומהוות רק את הרצף 7-36, ו-7-37 מתוך הפפטיד השלם שהוא כאמור בן 37 חומצות אמינו. נמצא שהמעי מפריש את ה-GLP-1 תוך דקות ספורות לאחר אכילה, אך תוך זמן קצר (פחות מ-2 דקות) הוא נהרס על ידי אנזים פרוטאוליטי הידוע כ-DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4), באופן שמעל מחצית ההורמון GLP-1 הנוצר לא מצליח להיספג במעי ולהגיע לדם.

    האנזים הפרוטאוליטי המבקע את ההורמון GLP-1 פועל כפי שמעיד שמו על ידי ביקוע דיפפטיד כלומר הוא מסיר למעשה 2 חומצות אמיניות מהפפטיד ההורמונאלי הפעיל 7-36, ונוצר פפטיד "קטום ראש" בלתי פעיל 9-36. חלק ההורמון שכן מצליח להגיע לדם, נקשר לקולטן ספציפי לו הנמצא בלבלב, בקיבה, בלב ובהיפותלאמוס במוח. על ידי היקשרותו לקולטן, חל שפעול של מספר מסלולים כולל אלה המפקחים על הפרשת אינסולין, שגשוג של תאי β בלבלב, ומניעת תאי תמותה (אפופטוזיס) של תאים אלה המייצרים אינסולין.

     

    כאשר עושים לאנשים בריאים עירוי של ההורמוןGLP-1  בריכוזים פיזיולוגיים, הוא מעודד בהם הפרשת אינסולין. לעומת זאת, אם מטפלים בחולים עם סוכרת type 2 בהורמון זה, הוא מעלה בדם את רמת האינסולין הן בצום והן זה שלאחר ארוחה, הוא מפחית את רמת הסוכר בצום, והוא אף מדכא את העלייה המהירה  ברמת גלוקוזה בדם מיד לאחר ארוחה, בלי לגרום למצב לא רצוי של היפוגליקמיה.

    בנוסף,GLP-1  מסייע לשמור על מאגרי אינסולין על ידי שהוא מעודד את שעתוק הגן של אינסולין וסינתזה של הפפטיד הזה בלבלב.

    ההשפעה החיובית של טיפול ב-GLP-1 בריסון העלייה של רמת הסוכר בדם לאחר ארוחות, נובעת גם מיכולת הורמון זה לעכב את התרוקנות הקיבה מהמזון. כך של-GLP-1 יש ערך מוסף של הפחתת תחושת רעב, הפחתת הצורך לאכילה מרובה וממילא מניעת השמנה במטופלים עם סוכרת type 2.

    סקירה מרשימה של Baggio, שהופיעה ב-2007 ב-Gastroenterology, מצביעה על האפשרות שההורמון GLP-1 משפיע ישירות על מרכז השובע בהיפותלאמוס, כחלק מהשפעתו למניעת רעב.

     

    פעילות נוספת של GLP-1 היא במניעת השחרור של ההורמון גלוקאגון מתאי α בלבלב של אנשים בריאים, ואילו במטופלים עם סוכרת type 2, עירוי של הורמון זה הראה אמנם שהפרשת גלוקאגון מופחתת. כידוע, גלוקאגון הוא ההורמון בעל הפעילות ההפוכה לזו של אינסולין, בכך שהוא מגביר שחרור גלוקוזה מהתאים וממעלה רמת הסוכר בדם.

    כיוון ש- GLP-1 אינו מעכב שחרור של גלוקאגון במצב של היפוגליקמיה, אין הוא גורם להופעת מצב בלתי רצוי של חסר מסוכן של סוכר בדם.

    נתונים ההולכים ומצטברים, מצביעים על אפשרות שההורמון GLP-1 מדכא יצירת גלוקוזה וסינטזה מוגברת של גליקוגן בכבד, כמו גם מפקח ומווסת את חילוף החומרים של גלוקוזה ושל שומנים בתאי השומן באדם, האדיפוציטים.

    מאמר שהתפרסם בכתב העת היוקרתי Journal of Clinical Investigation בשנת 2005, מרמז לכך שפעילותיו החיוניות של GLP-1 במטבוליזם של גלוקוזה ברחבי הגוף, נשלטת חלקית לפחות על ידי מערכת העצבים המרכזית. 

     

    GIP או Gastric inhibitory  peptide:

    הורמון זה התגלה ובודד, ורצף חומצות האמינו שלו נקבע על ידי Brown בשנת 1970, ושמו זה נקבע על סמך המחקר המקורי בו נמצאו השפעותיו על הפרשות בקיבה של כלבים.

    אך לאחר שחוקר זה הראה ש-GIP מעודד הפרשת אינסולין הוא נושא גם את השם GDIP או glucose-dependant insulinotropic peptide. זהו פפטיד עם 42 חומצות אמינו המופרש מתאי K הממוקמים בחלק הקריבני (פרוקסימלי) כתגובה לעלייה ברמת סוכר או בתגובה למזון שומני.

    גם הורמון זה מתפרק על ידי האנזים DPP-4 תוך 5-7 דקות מהפרשתו, באופן שההורמון הפעיל בעל 42 חומצות האמינו, מאבד די-פפטיד והופך להורמון בלתי-פעיל 3-42.

    GIP אינו מעכב התרוקנות הקיבה בבני-אדם, וכן אינו מעכב הפרשת גלוקאגון מהלבלב, ויש אף מצבים בהם GIP עשוי אף לעודד הפרשת גלוקאגון.

    ההשפעות של GIP על הפרשת אינסולין התלויה ברמת גלוקוזה, הביאו למחשבה שהורמון זה עשוי להיות מבטיח בהתנהלות של מטופלים עם סוכרת type 2. למרבה האכזבה, אלה עם סוכרת type 2 וצורות אחרות של סוכרת, הם בעלי רגישות מופחתת להשפעה המשרה יצירת אינסולין של ההורמון GIP.

    עובדה מעניינת נוספת: למרות ש-GIP מופרש באופן תקין בחולי סוכרת type 2, או אפילו מופרש בהם ביתר, פעילותו המשרה יצירת אינסולין הולכת ברובה לאיבוד כנראה כתוצאה מכך שיש פחות מדי קולטנים להורמון זה בחולים אלה. זו גם הסיבה שיותר תשומת מוקדשת להורמון GLP-1 מאשר להורמון GIP בהקשר של מטופלים בסוכרת type 2.

     

    פיתוחן של תרופות מבוססות על שימור אינקרטינים לטיפול בחולי סוכרת type 2 :

    שימור פעילות ההורמון GLP-1 בחולי סוכרת נראית גישה אטרקטיבית, שכן הורמון זה מעודד הפרשת אינסולין בתלות ברמת גלוקוזה, מגן על תאי β בלבלב יוצרי האינסולין, ואף משפר את גורמי הסיכון הכרוכים בסוכרת כגון השמנת-יתר. יחד עם זאת, מחקר שהתפרסם בשנת 2008 ב-Diabetes, לא מצא שיש ירידה ברמות של GLP-1 בחולי סוכרת type 2, לאחר העמסה פומית של סוכר או לאחר ארוחה. אם רמת ההורמון האחרון אינה מושפעת על ידי סוכרת type 2, נראה שניתן אולי לייחס את ההשפעה המופחתת של אינקרטין זה בחולים אלה לגורם מעכב כלשהו של פעילות ההורמון הזה. לכן נראתה הגיונית הגישה שיש להעלות את רמת ה-GLP-1 לרמה שהיא מעל ומעבר לרמה הפיזיולוגית שלו באנשים בריאים, כדי לחזק את פעילותו המעודדת הפרשת אינסולין.

    השלב הבא  במהלכים לקראת הגברת רמת ה-GLP-1 במטופלים עם סוכרת type 2, היה להחדיר את ההורמון עצמו ישירות למטופלים לתקופת ניסיון של 6 שבועות, מה שאמנם הפחית משמעותית את רמת הסוכר בצום, את זו לאחר ארוחות וכן שיפרה את המדד של המוגלובין A1C. במקביל, נצפו כל היתרונות האחרים כגון עיכוב בהתרוקנות הקיבה לאחר ארוחה, דיכוי תיאבון, והפחתה במשקל הגוף והרמת חומצות שומן חופשיות בדם.

     

    כיוון שמתן ההורמון הפעיל באופן ישיר עלול להיות בעל פעילות מוגבלת בשל הפירוק האנזימטי המהיר של ההורמון על ידי האנזים DPP-4, נראה ששיטת טיפול זו אינה יעילה לטווח ארוך. ניתן היה לחשוב על התגברות על המגבלה האחרונה, או על ידי עיכוב הפעילות האנזימטית של DPP-4, או לחילופין על ידי פיתוח תרופה שתשמש כאגוניסט ותפעל בדומה ל-GLP-1 על ידי התקשרות לקולטן של הורמון זה כיוון שהיא דומה במבנה שלה להורמון, אך היא עצמה עשויה להיות רגישה פחות לפירוק הפרוטאוליטי של DPP-4.

    אמנם התעשייה הפרמצבטית פיתחה מעכבי DPP-4 כגון sitagliptin שאושר לשימוש על ידי ה-FDA באוקוטבר 2006 (תחת שם המותג Januvia) וכן vildagliptin, הניתנים בטיפול פומי. מעכבי DPP-4 אלה, אמנם גורמים לעלייה של פי-2 ברמת GLP-1, הביאו להפחתת רמת המוגלובין A1C, באחוז שלם. היו אמנם חששות מוקדמים שמא עיכוב פעילותו של האנזים DPP-4 עלולה לפגוע המערכות אחרות שכן אנזים פרוטאוליטי זה הוא בעל חשיבות פיסיולוגית כללית, וידוע למשל שהוא גם פעיל בלימפוציטים. אך ניסויים קליניים עד כה הראו שעיכוב DPP-4 לא הביא לתופעות לוואי בלתי נסבלות.   

     

    בניגוד לגישה של עיכוב DPP-4, את החומרים האגוניסטים המחקים ומסייעים לפעילות GLP-1 על ידי התקשרותם לקולטני ההורמון הזה, ניתן להחדיר למטופלים בריכוזים פרמקולוגיים גבוהים יותר, כדי להשיג גירוי רב יותר של אותם קולטנים, ותגובה יעילה יותר של תאי β.

    התרופה הראשון מסוג זה, exenatide, הידועה בשם המותג Byetta, הפגינה יכולת להפחית את רמת ההמוגלובין A1C ב-1.14%, וכן להפחית את משקל המטופלים בממוצע ב-3.1 ק"ג.

    Exenatide הןא פפטיד סינטתי בן 39 חומצות אמינו,שיש לו זהות מלאה (הומולוגיה) של 53% עםGLP-1  של יונקים, אך מבנהו הופך אותו לעמיד בפני פירוק אנזימטי על ידי DPP-4. מחדירים אותו פעמיים ביום מתחת לעור, תוך 60 דקות מארוחות הבוקר והערב.

    כעת נמצא בפיתוח תכשיר אחר, האמור להשתחרר באופן איטי והוא אמור להיות מוזרק אחת לשבוע. עוד תכשיר המבוסס על דמיון במבנה ופעילות דומה ל-GLP-1 הוא liraglutide, פפטיד בעל 31 חומצות אמינו  הדומה גם הוא במבנהו ל-GLP-1, וניתן בהזרקה תת-עורית אחת ליום.

    על ידי קישור של חומצת שומן להורמון אנושי GLP-1, מאריכים בהרבה את תקופת מחצית החיים של ההורמון המוזרק לגוף, למעשה ל-13 שעות. כי בכך ההורמון נקשר לחלבון אלבומין המגן עליו מפני DPP-4. 

     

    אם להתייחס למספרים המפתיעים בחומרתם של אלה הלוקים בסוכרת type 2, כאשר לפחות אחד מכל 20 איש לוקים בה כיום במדינות המערב, ומהכרת המשמעות הקלינית החמורה של סוכרת זו, אין כלל ספק שהחוקרים ואנשי הפיתוח התרופתי, יהיו עסוקים מאוד בשנים הקרובות, כדי לקדם את הרעה. האינקרטינים, כאמור הורמונים של מערכת העיכול המעורבים בשחרור אינסולין המלבלב, הם דוגמה טובה לגישה רעננה בתחום הטיפול התרופתי בסוכרת type 2, ולבטח לא הדוגמה האחרונה.

     

    בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.

     


    04/07/2009
    לעוד מידע כדאי ומומלץ ביותר לבקר בדף הבית של טבעלייף
    לחצו כאן לכניסה
     
       
    לחץ כאן לכתבות נוספות באותו הנושא
    מאד מומלץ לקרוא כתבות נוספות מכיוון שבדרך כלל רק בטבעלייף הכתבות הינן מאת
    כותבים שונים או מחקרים שונים, מזוויות ראייה שונות, ע"פ ניסיון שונה, לפעמים ע"פ
    רפואה קונבנציונאלית, לפעמים ע"פ רפואה משלימה ולפעמים ע"פ שילוב שתי השיטות.
    לחץ כאן לכתבות נוספות מאת המחבר

    סוכרת type 2, אינקרטינים

    כל הכתוב ו/או המתפרסם בטבעלייף הוא מידע בלבד, ואין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, איבחון, ו/או המלצה לטיפול זה או אחר ו/או נטילת חומר זה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להנתן בידי רופא ותחת פיקוחו.
    כל הכתוב ו/או המתפרסם באתר טבעלייף הוא מידע בלבד, ובשום פנים ואופן אין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, אבחון, ו/או המלצה לטיפול כזה או אחר, ו/או נטילת חומר כזה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להינתן בידי רופא מוסמך ותחת פיקוחו בלבד.

    אין להעתיק או להשתמש בחומרים הנמצאים באתר לרבות כתבות, שאלות ותשובות במרפאות הרופאים
    הודעות הפורומים ו/או כל חומר אחר המוצג באתר ללא אישור מפורש והחתום ע"י מערכת טבעלייף.
    בכל השייך לפרסום באתר כולל כתבות מרפאות ופורומים ניתן לפנות אלינו צור קשר



    דיאטה פורומים מחשבונים ויטמינים | צמחי מרפא | שמנים צמחיים
    תנאי שימוש | הריון | בריאות | דיאטה | גברים | נשים | ילדים | מתכונים
    רפואה אלטרנטיבית | רפואה טבעית | רפואה משלימה | רפואה סינית | רפואה רפואת ילדים
    רפואה בריאות כללית | רפואה כללית בריאות | פסיכולוגיה | הורים וילדים | הרכבים 
    בריאותדיאטהרפואה
     מחלות
    רפואה בריאותמחלות איכות חייםרפואה בריאות
     
     
     
     
     
     
     
      לחיפוש מתקדם לחץ כאן